12月3日下午，西湖大学学术报告厅内又一次人头攒动，求是西湖大讲堂首度开讲。首讲嘉宾是邵峰博士，北京生命科学研究所资深研究员、2019年度“求是杰出科学家”得主。
这一次，他与西湖师生分享的是细胞焦亡和机理的科学发现，并特别讲述了两个关于自己和学生的小故事。看似仍在说科研，透露的却是他对人生的思考和领悟。而这，恰是求是西湖大讲堂想要传播和传承的精神和文化。
01
意外！非常成功的PhD中间却曾想要quit
我在密西根大学读的博士，3年零8个月答辩，发了一篇Cell文章，后来又发了一篇Science文章，但这个并不重要。重要的是想告诉大家，在这个过程中其实我曾经想quit，因为觉得自己做不下去了。
事情是这样的，轮转结束后，导师给我安排了一个课题，做了几个月之后我实在不感兴趣那个研究方向，就自己找了一个课题，研究耶尔森菌分泌的一个效应蛋白的功能和机制（后来知道，那个课题有两个博后做过，都失败了）。没日没夜的做，一年多了没有任何实质性进展。于是非常担心五年后答辩怎么办，什么数据都没有，到时候站在台上怎么答辩？那种结果是我无法面对的，于是就想quit，避免面对未来的失败。不是我不想做科学了，而是实在担心自己无法完成一篇至少还说得过去的博士毕业论文。
为什么想quit？两个原因，一个原因是我以前的学业太顺了，所以现在一年多没进展就受不了。其实博士研究期间一年多没进展太正常了，所以说总成功也不是一件好事，会让你失去耐心，不敢面对失败。另一个原因是感觉继续做下去也是hopeless，导师年资太高，太忙，实验室大都是博士后，没有人可以具体指导和帮助我，非常无助，前面看不到亮光。
后来在导师的开导和鼓励下，我还是坚持了一下，幸运的是两个月之后就有了比较突破性进展，后来就很顺了。我后来回想起来，如果那两个月还没有进展会怎么办，人生有时候很难说，我真的可能会quit，因为在那个年龄阶段很不成熟。做科学最重要的还是要坚持，这是对我后来很有帮助的，我们实验室很多课题都是做了好多年才突破的，也有课题做了10年没发文章还在继续做的。
02
邵峰博士的研究
在讲座开始前，邵峰博士问了两个最简单的问题：细胞为什么要死？决定细胞是否、如何死亡的关键因子是什么？带着这两个问题的思考，西湖师生很快进入了邵峰博士的精彩报告中。
上世纪80年代，在细菌毒素处理后的巨噬细胞中，人们观察到了细胞焦亡这个现象，但长期以来人们对这种细胞死亡的性质并不清楚，很长时间内研究者一直误认为这是一种特殊的细胞凋亡。邵峰博士解释道，事实上，细胞发生凋亡时，细胞膜是维持致密性，细胞内容物不会泄露出来，不会有炎症反应。细胞凋亡在免疫学上不仅是沉默的，甚至是抑制性的；相反，发生焦亡的细胞吹泡涨大，细胞内部的物质和分子就会泄露出来，诱导机体产生很强的炎症反应。所以焦亡和凋亡在形态和生物学功能上都是截然相反的，早期的研究似乎又显示这两种细胞死亡都和caspase有联系。
Caspase全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，这个家族中，有很多成员在细胞焦亡过程起着关键作用，例如caspase1，caspase11，那么它们是如何让细胞发生焦亡的？
邵峰团队利用当时刚刚发明的CRISPR基因编辑技术，对小鼠的巨噬细胞进行了全基因组筛选，找到了执行细胞焦亡的gasdermin D（GSDMD）蛋白分子，GSDMD被caspase-1以及胞内LPS的免疫受体caspase-4/5/11所识别和切割，进而释放出其N端结构域的膜打孔活性，导致细胞胀大直至细胞膜破裂。
关于GSDMD这个蛋白分子，邵峰博士补充道，GSDMD代表的gasdermin家族（GSDMA、B、C、D和E）均具有膜打孔活性，但不同家族成员的激活方式不同。他们团队还发现GSDME能被caspase-3特异性切割，进而将DNA损伤以及死亡受体通路激活caspase-3导致的细胞凋亡转换为促炎性的焦亡。该团队最新的工作还发现，细胞焦亡具有非常强的抗肿瘤免疫活性，并且，肿瘤细胞中的GSDMB蛋白可以被来自毒性淋巴细胞的颗粒酶A（granzyme A）所切割而活化，说明焦亡也是肿瘤免疫的效应机制。
邵峰团队的这些发现颠覆了之前人们对caspase和细胞凋亡之间关系的理解，进而重新定义了细胞焦亡的概念，揭示细胞焦亡的决定因子是gasdermin家族打孔蛋白，另外，这些研究成果也说明发生细胞之所以发生焦亡（而不是凋亡）是由于诱导炎症和活化免疫系统的功能需求。
本文来源：西湖大学WestlakeUniversity
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