以下为NIBS官网报道原文：

2016年6月8日，我所邵峰实验室在《Nature》杂志在线发表题为“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family”的长文（article），揭示了GSDMD蛋白以及其它gasdermin家族蛋白介导细胞焦亡和在天然免疫中发挥功能的分子机理。

细胞焦亡或炎性坏死是一种程序性细胞坏死，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体重要天然免疫反应，在拮抗感染和内源危险信号中发挥重要作用。过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。传统认为，细胞焦亡由包括caspase-1和caspase-4/5/11在内的炎性caspase活化而诱发。Caspase-1在病原信号诱导形成的炎症小体复合物作用下被激活；邵峰实验室此前的工作表明caspase-4/5/11是细菌脂多糖（LPS，又称内毒素）的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而活化，是革兰氏阴性菌诱导败血症的关键因素（Shi et al., Nature 2014）。然而，20多年来人们对于炎性caspase如何诱导细胞焦亡的机理一直完全不清楚。在去年的一项突破性进展中，邵峰实验室找到了一个所有炎性caspase的共同底物蛋白GSDMD，炎性caspase通过切割GSDMD释放其N端结构域而引发细胞焦亡（Shi et al., Nature 2015）。GSDMD属于一个被称为gasdermin的功能未知的蛋白家族，该家族还包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5，DFNB59等。人的DFNA5和小鼠Gsdma3的遗传突变分别导致非综合征性耳聋和小鼠脱毛以及皮肤发炎等疾病，GSDMB基因的多态性和儿童哮喘的发生密切相关。该研究也发现GSDMA3蛋白虽然不是炎性caspase的底物，但其N端结构域也能诱导细胞焦亡，并且，导致小鼠脱毛的突变体GSDMA3蛋白都丧失了分子内自抑制作用进而显示出持续诱导细胞焦亡的活性。然而，炎性caspase切割GSDMD如何引发细胞焦亡及其它gasdermin家族蛋白在细胞焦亡相关天然免疫中如何发挥功能的机制则仍然不清楚，这也是天然免疫研究的前沿热点问题。

在这项新的研究中，邵峰实验室的研究人员首先发现几乎所有的gasdermin家族蛋白的N端结构域都具有诱导细胞焦亡的功能，而除GSDMD外，其它家族成员并不是炎性caspase的底物，这个发现重新定义了细胞焦亡概念，开辟了一个新的程序性细胞坏死的研究领域。有意思的是，gasdermin家族的N端结构域在细菌中也显示出明显的致死毒性。这一现象暗示gasdermin N端结构域可能是通过直接破坏细胞膜而产生杀死细胞。为了验证这一假设，他们制备了活化形式的GSDMD，GSDMA 和 GSDMA3蛋白，在体外脂质体共沉淀的实验中，这三种gasdermin蛋白的N端结构域均能够特异地结合磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）或心磷脂（cardiolipin），而4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇和心磷脂分别是真核细胞和原核细胞膜上特有的磷脂，这和gasdermin N端结构域在真核细胞和细菌中均展示出细胞毒性完全吻合。通过生物化学和荧光显微成像的细胞实验，研究人员进一步证实，在真核细胞焦亡过程中，活化的gasdermin N端结构域会从细胞质中转移到细胞膜上，细胞随后出现体积膨胀和细胞膜向胞外吐泡的现象。此外，活化的gasdermin N端结构域重组蛋白只能从真核细胞内部破坏细胞膜，而直接加入到细胞培养上清中的蛋白则不能裂解细胞，这也和磷酸化磷脂酰肌醇只分布在细胞膜内侧完全吻合。

利用脂质体泄漏实验，邵峰团队进一步发现gasdermin N端结构域能够高效特异地破坏含有4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇或心磷脂的脂质体，导致其发生严重泄漏，利用不同尺寸葡聚糖分子，他们发现破坏后的脂质体只能允许小于10纳米尺度的分子被释放，该现象提示gasdermin N端结构域有可能在脂膜上聚合形成规则的孔道。生化交联实验结果证实gasdermin N端结构域在结合脂质体或是在细胞焦亡中转位上膜后都会发生高度聚合。利用负染电镜的方法，他们首次观察到gasdermin N端结构域能在特异磷脂或天然磷脂组成的膜上打孔，形成很多蜂窝状的孔道，这些孔道的内径约10-14 纳米。进一步的电镜分析揭示这些分子孔道具有16重对称性，表明gasdermin N端结构域在膜上形成16元聚合体的孔道。此外，他们还通过对GSDMA3蛋白高分辨率晶体结构的解析，揭示了gasdermin N端结构域作为一种全新的打孔蛋白的独特结构特征，以及与C端结构域之间的精细的自抑制相互作用。基于结构设计的点突变实验结果进一步确认了gasdermin N端结构域结合膜脂和在膜上打孔的特性是其诱导细胞焦亡的分子基础。

该研究证明了GSDMD是炎性caspase诱导细胞焦亡的直接执行者，首次揭示了gasdermin 家族蛋白的N端结构域具有在膜上打孔进而破坏细胞膜的功能，这不仅清晰阐明了炎性caspase通过GSDMD诱导细胞焦亡的分子基础，也将细胞焦亡的概念重新定义为由gasdermin介导的细胞程序性坏死。研究结果不仅为针对GSDMD开发自身炎症性疾病和败血症的药物奠定了坚实的理论基础，也为后续研究其它gasdermin蛋白在程序性细胞坏死和天然免疫中可能的生理功能开辟了道路。

注：以上原文转载自NIBS官网

邵峰院士简介：

邵峰，1973年生，1996年毕业于北京大学技术物理系应用化学专业，1999年获得中科院生物物理所硕士学位，2003年获得美国密歇根大学医学院博士学位，2005年在哈佛大学医学院完成博士后训练后回国，在北京生命科学研究所建立实验室，开始独立研究生涯。

邵峰实验室主要致力于研究病原微生物如何感染致病和宿主免疫如何识别和清除入侵病原的分子机制，目前已发现、鉴定了3个识别细菌主要模式分子的重要免疫受体/感知蛋白，形成了细胞质抗细菌天然免疫识别的基本理论框架体系，为细菌疫苗和疫苗佐剂的开发提供了新的思路和方向。

他先后荣获霍华德·休斯研究所青年科学家奖、吴阶平—保罗·杨森医学药学奖、周光召杰出青年基础科学奖和国家杰出青年基金。2013年，他作为首位大陆本土科学家荣获国际蛋白质学会颁发的鄂文·西格青年科学家奖；2015年，他作为第六位中国科学家，当选欧洲分子生物学组织（EMBO）外籍成员。

前不久2015年两院院士增选结果公布，43岁的北京生命科学研究所（以下简称北生所）研究员邵峰成为最年轻的“新科院士”，也是现有1600多名院士中最年轻的一位。

“当选院士我不觉得有任何变化，该做什么还做什么。”在他那4平方米大小的办公室里，身材微胖的邵峰不紧不慢地告诉记者。

他的生活节奏还是照旧：上午8点到实验室，晚上8点离开研究所；回家后陪孩子玩一会儿，等他们睡觉了再看看文章、写写东西，12点左右休息。

“我想我们这一代科学家应该有更高的追求。”邵峰说，他希望在科学的海洋中自己的团队不是昙花一现，而是能不断做出里程碑式的工作，持续领跑国际前沿。

别人问我成功的原因，我觉得就是不要跟风，坚持自己独立的思考和判断

“当初我决定要回国的时候，许多朋友说：你是不是疯了？”早在2005年，邵峰在北生所王晓东所长的“蛊惑”下，回到刚成立不久的北生所开展独立研究，成为这块“科技体制改革试验田”的首批研究员。此前，他已在《细胞》和《科学》上各发表1篇论文。

截至目前，邵峰实验室已发表论文50多篇，被国际同行引用4000多次。自回国至今，他以通讯作者身份在《自然》《科学》《细胞》等三大国际顶级学术期刊上发表论文9篇，研究成果多次被权威专家和学术杂志重点评述。

谈及自己的研究领域，邵峰说：“我们主要研究病原细菌感染和宿主天然免疫防御的分子机制，也就是细菌入侵与人体免疫系统反入侵的‘战争’。”

回国初期，他聚焦于细菌的“入侵”——细菌如何感染和破坏宿主防御。他的实验室先后在《科学》上发表2篇文章，报道了两种全新的病原菌毒力作用机制，立刻引起国际同行的关注。

就在细菌入侵研究“顺风顺水”之时，邵峰在2007年做出了一个令人诧异的决定：转战人体的“反侵略战争”，探讨人体免疫系统抵御细菌的分子机制。

从一个驾轻就熟的领地转到另一个完全陌生的战场，挑战和风险之大可以想见。邵峰的想法是：天然免疫研究更有助于解决现实的医学临床问题。

“天然免疫的第一步，是细胞内的蛋白分子去感知并抓住细菌，我们称这个蛋白为受体。”邵峰告诉记者，此前国际同行在细胞膜上发现了这样的受体，并凭借这一成果于2011年荣获诺贝尔医学奖。

“我当时就想，除了细胞膜，细胞里面一定也有这样的受体。”他解释说，如果把细胞比作一间房子，细菌就是入侵的坏人，细胞膜就是门口的保安——坏人如果不经过门口、悄悄穿墙而入，保安就形同虚设。“我们觉得，房子里的战争肯定更加激烈，应该找到房子里的保安。”

就在其他国际同行在细胞膜受体这个大热门上扎堆时，邵峰实验室把目光聚焦于细胞内的受体研究，并屡有斩获：2011年，找到了细胞内的第一个受体分子——识别细菌鞭毛蛋白；2014年，他们又发现了两个新的受体——针对内毒素和另一类细菌外毒素的感知蛋白。2015年，他们又发现了这些受体下游促使细胞炎性坏死的关键蛋白质，为败血症临床治疗开辟了新的渠道。

“其实那几年我们承受着巨大的压力。”邵峰说，他们对免疫系统的研究始自2007年，直到2011年才开始出成果。“当初我很担心学生们没有信心，撑不下去。”

“我想当时应该也有其他同行意识到细胞内受体的存在，但大部分人还是想跟风，不愿意离开自己熟悉的领域去冒风险。其实研究就像开采金矿，你要找到还未被开采的新矿，并义无反顾地深挖下去，直到能不断挖出金子。”他笑着说，“别人问我成功的原因，我觉得就是不要跟风，坚持自己独立的思考和判断。”

我办公室的门从来不关，学生可以随时进来讨论问题

邵峰的实验室在北生所的三楼，推门进入，映入眼帘的首先是拥挤的学生办公室，右侧是生物化学实验室；最里侧的小房间，是邵峰的办公室。采访的间隙，不时看见有学生进进出出，或在实验室摆弄瓶瓶罐罐，或在电脑前查找什么。

学生，是邵峰引以为傲的另一“重大成果”。“我一年一般只招两个学生，有合适人选的话也会招一名博士后，从2005年到现在，从这个实验室走出去的博士、博士后，都取得了不错的成绩。”他告诉记者，超过一半的毕业生在学习期间以第一作者身份在顶级国际期刊上发表过文章，毕业后绝大部分到国内、国外的一流高校研究所深造，目前已经有好几位在学术界崭露头角。

“我招学生比较挑剔，最主要的标准是看他是不是做科研的‘料’。”邵峰说，“我更倾向于刻苦踏实、绝不轻言放弃的学生。”除了扎实的知识基础、灵活的研究思路，邵峰更看重学生面对“实验失败”常态的抗压能力。

“学生是来跟我学习的，我招他们进来就要确保他们顺利成长、多出成果。”邵峰说，自建立独立实验室至今，他从没有“助教”，一直自己带学生。“我办公室的门从来不关，学生可以随时进来，一起讨论问题。”

在实验室里，除了赶写文章，邵峰就和学生一起做研究，指导他们设计实验，解决实验中遇到的问题，分析实验结果。每逢周一下午，他都会安排一个学生作工作总结报告。他还让十几个学生和博士后分成两组，分别在周二周三上午与他坐在一起开半天的学术分享会，每个人都要把原始实验数据拿出来给大家看，谈谈自己做了什么、有什么新发现，或者碰到了什么问题。然后，大家一起讨论，各抒己见。每周五下午，实验室会花半天时间讨论别人的文章。这期间，邵峰还会针对个别的实验单独开会，回答学生遇到的问题，讨论实验接下去该怎么做。

李鹏是在2011年加入实验室的。在她的印象中，邵峰和学生们都是“同吃同做同讨论”。内毒素受体的发现思路，就是他和学生在食堂吃饭时“聊”出来的。

“实验失败是家常便饭，邵老师从不批评我们，而是给我们中肯的修改意见、鼓励大家发散思维，尝试从另外的角度继续做实验。”李鹏说，邵峰平时不苟言笑，其实脾气很温和，有时也会和学生们开玩笑。“他唯一发脾气的时候，就是看到我们的实验仪器摆放得不规整、实验习惯糟糕，因为这会直接影响实验结果。”

“这几年实验室取得了一批很好的成果，邵老师也只是淡淡地说：请大家不要留恋已有的东西，要经常清零、往前看。”李鹏说。

“70后”科研人员受过良好的科学训练，应该力争在国际学术舞台上做领跑者

“当选院士后，我的家人比我更高兴。”邵峰笑着说，这些年自己最多在周末抽出半天时间和家人在一起。

“对我来说，评上院士只是同行对我以往工作的认可，仅此而已。”邵峰说，当然，院士头衔也给他带来“额外”的工作，比如参加项目评审等。“我会努力找到平衡的办法，尽量把更多时间花在科研上；如果不是‘非我不可’的活动，就尽量不去。”

邵峰说，作为年龄最小的院士，他觉得自己有义务为年轻科研人员做个榜样，把荣誉看淡些。“我希望更多同行明白，科学的天很高，踏实做学问就好，其它一切只是副产品。”

“与前辈科学家相比，‘70后’科研人员接受了良好的科研训练，也拥有比较丰富的研究资源，不应该只满足于拿个奖、评个优，而要力争在国际学术舞台上成为领跑者，引领领域和学科发展。”在邵峰看来，虽然这几年国内的生物研究进展很快，但能持续领先，真正称得上国际主流实验室的还非常少。“我们或许有很好的论文和成果，但绝大多数是零散的、补遗性的个别亮点工作；能够自成一体、自创一派的还不多，更谈不上引领学科发展。”

虽然自己的实验室已在国际舞台上小有名气，但邵峰还有很高的期望，“不仅仅有亮点，更要有里程碑式的进展，持续领跑。比如说，5年、10年之后，这个领域有10个、20个里程碑式的进展，是不是有1/3完全是你做的，另外1/3是你的工作带动的？”

让邵峰担忧的，是目前国内的“诱惑”太多：国家杰出青年科学基金、长江学者、院士……这些五花八门的“光环”让许多青年科研人员迷失了方向，甚至浪费了宝贵的学术生命。“科学家的心思一旦离开实验室，就很难再回来了。”

“我很庆幸自己回国后选择了北生所，在这里大家能够在安静的科研环境里做自己喜欢的事情。”邵峰告诉记者，今后他的实验室将两路并进：一是继续寻找更多新的重要蛋白分子、不断揭开细菌感染和人体免疫的生命奥秘；二是筛选化合物小分子，在治疗败血症等重大疾病的药物研发上有所突破。

“除了陪伴家人、打打乒乓球，我没有更多的业余生活。”邵峰说，“我并不觉得这样的生活枯燥。

我们总在发现新的东西，一点点接近生命的真相——这是科学研究最有吸引力的地方。”

以上转自人民日报

感谢Bioart丁广进师兄

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