本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(08): 564-567

作者：许红梅

单位：重庆医科大学附属儿童医院感染科

百日咳是由百日咳鲍特菌引起的一种严重急性呼吸道传染病，20世纪初婴儿患者病死率高达10%^[1]。1974年全球实施扩大免疫计划以来，世界范围内的百日咳得到有效控制。近年来，在世界范围内，百日咳的流行有上升的趋势，甚至发生局部暴发，即出现了"百日咳再现" ，其流行病学特征出现新的变化，对公共健康产生了巨大冲击。 

一、流行病学变迁

近20年来，发展中国家和发达国家百日咳的发病率和死亡率均有上升。根据2008年世界卫生组织(WHO)估计，每年有1 600万百日咳患者，95%的患者发生在发展中国家，19.5万例患者死亡^[2]。2014年全球约5 000万百日咳病例，30万死亡，仍有95%的患者来自发展中国家^[3]。

美国自20世纪50年代普遍接种百日咳疫苗，发病率明显下降。1980年报告病例开始增加，2012年报告48 277例，20例死亡，为自1955年以来最高。2001—2003年婴儿发病率最高55.2/10万，其中6月龄内婴儿达98.2/10万。此后11～18岁青少年及19岁以上的成人病例数增加，2004和2005年约60%的报告病例≥11岁。2012年婴儿发病率仍较高，7～10岁继续增加，13岁和14岁病例也有上升；13例婴儿死亡^[4]。2012年英国实验室确诊病例数达9 367例，其中14例婴儿死亡。澳大利亚也出现病例数增加，主要为2～4岁幼儿及7～9岁儿童，婴儿住院病例增加^[5]。荷兰2010—2012年3～4岁组、10～14岁组及15岁以上人群发病率较高，其次为婴儿^[6]。

我国天津市2010年121例百日咳确诊病例中，年龄最小的15日龄，最大的47岁；<1岁82例(67.77%)，发病率58.57/10万，为各年龄组最高；其中<3月龄52例(42.98%)。≥15岁21例(17.36%)，明显增加^[7]。

由于目前仍为基于临床的报告病例的被动监测，实际发病例数可能远高于报告数据。我国2015、2016年报告的百日咳病例分别为6 658及5 584例，发病率为0.488 7/10万及0.407 4/10万，分别有2例和3例死亡。对于不典型病例，特别是儿童、青少年及成人病例增多，而临床表现较轻，常常漏诊。

1995年美国疾病预防控制中心(CDC)在明尼苏达州等进行的一项前瞻性研究，对所有咳嗽患者都进行PCR和抗体检测，显示百日咳的发病率为507/10万；而国家疾病监测系统通过典型病例临床报告得到确诊的发病率，仅为5.5/10万^[8]。英国伯明翰地区也进行了相同的调查，显示百日咳发病率为330/10万；而国家疾病监测系统显示为4/10万，提示百日咳发病率被低估了100倍^[9]。2010年天津市百日咳社区监测发病率为22.15/10万，是同期医院报告发病率(1.85/10万)的12倍。在确诊的45例百日咳中，初诊为百日咳的仅2例，百日咳漏诊率高达96%^[10]。

以上显示百日咳发病率再度上升，同时出现高发人群双向位移，即流行病学特征发生了改变，百日咳发病年龄段从婴幼儿转变为各年龄段，其中<6月龄的婴儿和青少年(成人)病例增加。

成人及青少年病例增加，引起百日咳传播模式的改变。成人及青少年病例症状不典型，常常漏诊，已成为婴幼儿百日咳病例的重要传染源。在美国、法国开展的一项研究显示，感染百日咳婴幼儿中，76%～83%的传染源是家庭成员(主要是父母)^[11]。天津市通过百日咳家庭聚集性发病监测发现传播模式为青少年(成人)-婴幼儿模式为主，传染源多为婴幼儿父母。另外还有学校内聚集性发病和医院内医务人员感染^[7,12]。以上表明百日咳的流行模式已经由使用疫苗前婴幼儿之间相互传播转变为使用疫苗后在成人青少年之间，以及成人(青少年)向婴幼儿的传播。

二、百日咳再现的原因

全球百日咳疫苗接种率已超过80%的状况下出现百日咳的再现，相关可能原因如下：

1．百日咳疫苗的免疫保护效果维持时间不够长。天津市2010年共采集608份健康人群血标本，百日咳IgG中和抗体平均阳性率4～6岁组最低(20%)，41～50岁组最高(75%)，健康人群抗体阳性率在接种百日咳成分疫苗(pertussis containing vaccine，PCV)后抗体水平递减，至4～12岁时最低，之后随年龄增长呈逐渐升高的趋势^[7]。

全细胞疫苗的保护时间长于无细胞疫苗，白喉-破伤风-全细胞百日咳联合疫苗(DTwP)接种后的保护力为4～12年，白喉-破伤风-无细胞百日咳联合疫苗(DTaP)接种后的保护力为6年左右^[13,14]。

2．DPT疫苗免疫剂次不够也是发病率升高的原因之一。6～23月龄婴幼儿接种3针百白破疫苗后，其有效率可达到91.7%，只接种1针疫苗有效率只能达到46%^[15]。未接种疫苗或未完全免疫的儿童是百日咳的易感人群。有研究发现在百日咳患者中，有13.3%百日咳鲍特菌检测阳性者未接种过百日咳疫苗；甚至有学者发现，在迁延性咳嗽且百日咳鲍特菌PCR阳性的患儿中，约有80%患儿未接种疫苗^[16]。

3．青少年及成人感染增加，百日咳临床表现不典型，不能得到诊断及使用抗菌药物，排菌时间长。

4．担心疫苗相关的不良反应(发热、局部红肿、局部无菌性脓肿等)。有报道表明，疫苗不良反应的威胁可能会减少疫苗的覆盖率^[17]。

5．百日咳菌株基因变异：Mooi等^[18]发现1989—2004年期间荷兰百日咳流行株的百日咳毒素基因启动子区域发生变异，2004年100%分离株均为变异株，该变异使百日咳毒素分泌增加，可能是导致疫苗效力降低和(或)加快疫苗诱导的免疫力下降的原因。Schmidtke等^[19]对美国1935—2009年的661例分离株进行遗传学分析，美国百日咳再现与菌群百日咳毒素基因ptxP3基因无关，与菌毛基因fim3B有关，推测fim3B基因上的变异可能影响编码蛋白的功能、细菌的存活、细菌的黏附功能等。

三、临床表现不典型

百日咳临床表现轻重不一。典型临床表现以阵发性痉挛性咳嗽，咳嗽终末伴有鸡鸣样吸气性吼声和外周血淋巴细胞增多为特征。由于病程可长达2～3个月，故名"百日咳" 。典型百日咳分卡他期(1～2周)、发作期(2～6周)和恢复期(2～3周)。

新生儿及小于3月龄的婴儿，常无典型痉咳，多表现为咳嗽数声后屏气发作、呼吸暂停、面色发绀，易发生窒息和惊厥，并发症多。

247例百日咳患儿回顾性研究显示：≤3月龄组易并发重症肺炎、呼吸衰竭、肺实变、百日咳脑病等严重并发症^[20]。

6岁以上儿童及年长儿症状较轻，多表现阵发性咳嗽，无咳嗽后紫绀及呼吸暂停，白细胞总数亦未见升高，且半数以上百日咳患儿仅表现为间歇性咳嗽，而无典型的痉挛样咳嗽及伴发症状及体征^[21]。

已经接受过百日咳疫苗的患者，感染百日咳鲍特菌后临床表现较轻。Yaari等^[22]对95例已接种百日咳疫苗的儿童、青少年及成人的患者分析显示，多数表现为迁延性或慢性咳嗽，病情较轻，仅6例呈典型的痉咳，但很少有咳后呕吐和缺氧。卡他期使用抗菌药物的患儿临床表现相对较轻。

较多研究显示百日咳鲍特菌是迁延性或慢性咳嗽的重要原因。杨永弘^[23]2002年在北京儿童医院住院的慢性咳嗽患儿中分离出百日咳鲍特菌；我国迁延性咳嗽儿童血清学调查的多中心研究显示^[24]，百日咳鲍特菌在6～18岁患有迁延性咳嗽的儿童及青少年中总感染率为11.3%。近年来，PCR应用于呼吸道分泌物百日咳鲍特菌核酸检测，其更准确地反映百日咳鲍特菌感染率。土耳其101例7～18岁迁延性咳嗽患儿中，20例(19.8%)百日咳鲍特菌PCR阳性^[25]。巴西192例10岁以上的青少年及成人(平均年龄为40.7岁)迁延性咳嗽患者中，192例中10例百日咳鲍特菌PCR阳性^[26]。

临床表现不典型，易出现漏诊，不能及时治疗和隔离患者，为百日咳防控提出了挑战。所以临床医生应高度重视不典型百日咳临床表现。

四、百日咳实验室诊断的缺陷

由于百日咳临床表现不典型，实验室诊断有重要意义。而经典的实验室诊断方法包括血清学检查和细菌培养的敏感性和(或)特异性不高。

1．血清学检查：

人感染百日咳后一系列抗体的浓度都会升高，如丝状血凝素(FHA)、百日咳黏附素(PRN)、菌毛、百日咳毒素(PT)等，但前3者升高也可由鲍特菌属其他菌种感染引起，如支气管败血症鲍特菌和霍氏鲍特菌^[27]。PT由鲍特菌属产生，且仅在百日咳鲍特菌中表达，特异性很高。世界卫生组织(WHO)百日咳实验室诊断标准^[28]是测定急性期和恢复期血清百日咳毒素PT-IgG抗体水平，恢复期血清抗体较急性期增高4倍可诊断，但两次血清临床上常常不易获得。PT-IgM可作为百日咳的近期感染指标，在未接种百日咳疫苗的患儿中敏感性及特异性较高，但对于已接种过百日咳疫苗的青少年及成人患者，阳性率低^[29]。

近年来单份血清PT-IgG检测引起了关注。在百日咳自然感染后，有82%的感染者在4～6个月之后PT-IgG会衰减到检测临界值之下，特异度可高达99%，因此单份血清PT-IgG水平高常作为百日咳急性期自然感染的标志^[30,31,32]。

采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测单份血清PT-IgG，因其方法简单、特异度高、重复性好，无需特殊仪器，已经在多个国家广泛用于百日咳临床诊断和流行病学研究，WHO推荐在社区青少年和成人群体(至少在3年内未接种过疫苗)的监测中，作为实验室确诊的依据。但是已报道的PT-IgG检测的诊断阈值差异很大，同时与细菌培养和PCR检测方法相比，该检测方法的灵敏度只有20%～90%^[33,34]。商品化的试剂盒也需进一步改进和标准化。所以血清学检查对百日咳的辅助诊断意义有限。

2．细菌培养：

细菌培养是确诊的标准实验室方法，特异性高，还可获得菌株进行药敏试验。既往采用巧克力培养基，咳碟法收集标本，但阳性率很低。目前采用改良培养基，鼻咽部拭子取标本，阳性率有所提高，但敏感度仅为15%，特异度达100%。阳性率还受已使用抗生素、在病程较晚取样、保存运送条件不当等因素影响。所以应在疾病的早期取样并及时接种，以提高阳性率。目前该方法尚未在我国医院广泛开展。

3．百日咳鲍特菌核酸检查：

PCR检测百日咳鲍特菌核酸特异度及敏感度较高^[28]，分别为94%、97%。已用于临床，明显的提高了百日咳的诊断率。2000年已被WHO认可为确诊病例的实验室检查之一。但在我国基层医院开展少。

五、百日咳治疗中应关注抗菌药物的选择

应尽早应用抗菌药物，卡他期应用可缩短病程。在痉咳期应用则不能缩短病程，但可缩短传染期，从而切断传播链，否则传染期可持续数周。大环内酯类是最常用的抗菌药物，如阿奇霉素、红霉素或克拉霉素，疗效与用药早晚有关^[35]。红霉素曾是治疗百日咳的一线用药，但新生儿应避免应用，因可出现肥厚性幽门狭窄、Q-T间期延长和室性心律失常等不良反应。新生儿可选用阿奇霉素，也可选用红霉素。1月龄以上可选用阿奇霉素、克拉霉素及红霉素。对大环内酯类药物过敏、不能耐受或耐药者，可选用复方磺胺甲唑-甲氧苄啶(SMZ-TMP)，但禁用小于2月龄的婴儿。

应密切关注我国百日咳鲍特菌的耐药状况。Wilson等^[36]对美国1968—2001年1 030例临床分离株的红霉素耐药研究，仅发现5株耐药株。Yang等^[37]对我国北方20世纪70年代、2000—2008年、2013年5月—2014年9月的124株百日咳鲍特菌耐药性分析，显示所有菌株对左氧氟沙星、SMZ-TMP和四环素敏感，20世纪70年代和2000—2008年的菌株对大环内酯类药物敏感，而91.9%的2013—2014年分离株对大环内酯类抗菌药物高度耐药。提示我国百日咳鲍特菌对大环内酯类耐药率高，临床应高度重视。由于临床上细菌分离困难而无法进行药敏试验，仍使用大环内酯类抗菌药物。应推广改良的培养方法，获得菌株，进行多中心的研究了解我国百日咳鲍特菌耐药的准确数据，以指导临床用药。

六、加强百日咳预防工作

1．疫苗接种：

WHO^[38]认为接种百日咳疫苗是减少婴儿严重百日咳的最重要措施。WHO推荐婴儿半岁内注射3剂疫苗。在出生后6～8周开始注射疫苗，剂次间隔4～8周，即在生后10～14周第2剂、生后14～18周第3剂；可选用全细胞疫苗，也可选用无细胞疫苗。1～6岁(最好在2岁)加强1次。全细胞疫苗接种保护可持续至6岁以后，而无细胞疫苗的保护性在6岁前就明显下降。在婴儿发病率及病死率高的地区，可考虑孕妇妊娠中晚期加强接种无细胞疫苗1次。有研究显示孕妇接种Tdap可降低婴儿百日咳发病率和病死率^[39]。

对于青春期儿童及成人期加强接种百日咳疫苗有争议。澳大利亚、奥地利、加拿大、法国和德国等少数国家在免疫计划中加入了在青少年时期加强百日咳疫苗^[40]。

2．药物预防：

对于暴露的无免疫力的婴幼儿，应给予药物预防(药物、剂量及疗程同治疗)。还可作为主动免疫的补救措施，控制百日咳的暴发^[35]。

参考文献（略）

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