张磊博士
前FDA审评专家
Biologicure Consulting Ltd. 合伙人
张博士是美国FDA 单克隆抗体生物药部审评专家和肿瘤生物药审评部审评专家。 在获得医学/免疫学博士学位后， 张博士在美国疾病控制中心做过三年免疫学研究, 然后进入FDA单克隆抗体生物药部作为审评官工作五年，后转入肿瘤生物药审评部工作约两年，然后加入美国生物制药咨询集团作为资深顾问。在中国曾任泰格医药等多家公司首席医学家。 张博士对生物药的研发，打造满足美国欧州标准的生产工艺，高标准的建厂，药物的筛选，药理和毒理的测试及其实验方法，在新药的临床研究方面有丰富的经验和见解。现为Biologicure Consulting Ltd. 合伙人，博济医药首席科学家。
同写意将于6月3-4日举办中国在研药品的FDA法规注册之路论坛，届时，张磊博士与多位FDA专家一道做主题报告，敬请关注。
博士毕业后，我在美国疾病控制中心做免疫学博士后研究，准备将来做教授。当然，美国教授的竞争非常激烈，尤其是在发达地区。偶然看到《科学》杂志上FDA在招人，广告写着“这是一个很好的职位，让你对你所学多年的知识在实际应用上有很好的理解。”我就打了一个电话过去，跟我后来的老板聊了两个小时免疫学的问题。他说，你过来做一个报告，我看一看。我说，但我还想做教授。他说，忘掉教授吧，只要在FDA工作三五年，所有美国药企的大门统统会对你敞开。而且，我们的工作直接造福于人类。后来，我去做了两个报告，大家都说很好。不到一个月的时间，这份工作就定下来了。这是至今我偶然选择的最正确的路。我在FDA审药差不多七年，待过两个部门，单克隆抗体生物药部和肿瘤生物药审评部。
我在FDA的几年是单抗从无到有，再到疯狂发展的阶段，很多指导原则和体系的构建都是在那个时候出来的。2006-2007，全球生物药最火，资本最多，投资热情高涨。很多人都认为，中国生物药会迎来一个蓬勃发展的时期，也会有越来越多的生物药去美国申报。在华盛顿，中国政府的招商团一波接一波地去，报纸都会报道，中国政府也非常重视，生物园区遍地开花。我在那个时候离开FDA，可以说是感受到了祖国的召唤。我回来就是想帮助中国医药企业把做药的标准提高。国内生物药和国外差距非常大，路还很长。
在美国FDA的一整套标准之下，中国的短板还是很明显的。大家都在喊做创新药，其实连基本功都没做扎实。特别是生产工艺、质量控制这一块，压根就没有往真正的高水平上做。就算到美国做临床试验，也是需要FDA批准的，我们的差距不是一点点。
Q&A
写意君=写
张磊博士=张
写
国际注册的难点是什么？
张：难点仍然是生产、质量、工艺，申报被美国FDA拒绝，90%—95%的问题都在于此。
写
新药申报被拒绝的原因并不是生产质量工艺。比如中国新药去美国注册的话，大家可能更多关注的还是临床怎么过。
张：新药在FDA被拒都不是生产工艺的问题，但这是对美国大药厂来说的，大药厂CMC人员是核心制药团队，以他们的工作量和工作扎实的程度，中国差距很大。
美国的中小药企在Ⅱ期临床时因CMC问题被FDA 挡住临床试验的不少（clinical hold），就是因为它的生产工艺达不到要求。中国、印度、巴西等发展中国家，报很多仿制药到美国去，看起来化学成分非常清晰的，生产工艺也做到与原研质量标准一样，但就是通不过，因为有几个很明确的指标在那，比如杂质，1‰-0.5‰的杂质体都要去鉴定是什么结构？对安全性有什么影响？怎样调控？我们少有做过这方面的工作。
写
EP里面对杂质的要求似乎更严格一些。
张：欧洲的各种标准都偏低。这个标准不是杂质，杂质的标准都是ICH的标准。美国跟欧洲其实是接轨的，基本上互相认可。生产质量调控不光是杂质的问题，还有方法、生产工艺是否合理、是否真正做到GMP要求等问题，还有临床试验的问题。做仿制药，美国要求与原研药临床上没有差异，你就要证明疗效一样，对比两个药，临床试验的程度和广度和所需的样本量等很多标准欧洲都要低一些，所以FDA是金标准。
写
对杂质的要求已经成为我们去FDA申报的障碍了？
张：这不是FDA的审评标准，应该说，药的杂质做到了原研药的水平，或者某个中间体、异构体能够纯化到什么程度，这是一定要做到的，但为什么能做到，到美国还报不了？道理很简单，FDA所要看到的不是某一个参数做到什么程度，还要看真个体系，能否保证你一直稳定地在这个水平上。它看的可不是一个批次，一点样品做好是容易的，而稳定是难的，GMP就是要保证不是某一两次你做到了，而是持续不断地做到。很多药的问题不是做不做得到，而是能做多久。
写
国内是小试一到三批，中试三批，然后就可以申报了。美国的要求是？
张：美国对批次没要求，但是药厂会做很多批，因为没有做够一定的批次，是得不到可靠数据的。从统计学的角度，几个样本能做出什么统计结论来？很多东西是说不清楚的。包括质量标准的设置，都是根据统计得出。因此，在美国可以报三批，但做过的远远不止三批，可能要十倍二十倍。
我做过审计，FDA不可能审查这么多批次，但我们首先是要药厂所有批次的清单，从建厂到至今，这个药一共做了多少批，然后从前面和中间去选，而不是光看最后那三批。
写
在做国际多中心临床时，Ⅲ期可能会让中国介入，Ⅰ期却不能，为什么？
张：其实在中国做临床试验是有门槛的。首先，临床前期和安评必须在CFDA有证书备案机构的才能做。有资质的只有中国的安评中心，国外没有，只能在中国做。 少让外国来中国做I期临床也是保护国人。 但是我感到十分不理解的是，外国药企却可在中国做风险巨大（美国FDA都没批准的）I 期CAR-T, or TCR- T 细胞治疗人体临床试验，无需CFDA或卫生部批准（只需认识几个医院的医生）。 此类细胞治疗需病毒类载体对细胞进行遗传改造，是高风险试验。 这种监管漏洞都被我美国的同事担忧。
写
您怎样看待临床试验中人种差异的问题？
张：人种差异肯定是有，人的个体差异本来就有。其实，在美国任何药获批都只有一部分人获益的，因为对相当一部分人是没有效果的。现在普遍认为这种差距跟人和人的差异相关。而人种之间的差距可能更大。所以，白种人用得很好的药，亚洲人不做临床试验就用肯定是不行的。
现在流行的细胞治疗，有些基因和抗原的表达在白种人体内可以占到30%—40%，中国人只有5%，还是有很大差异的。但不是所有药都这样，比如阿司匹林在对于白种人、黑种人和黄种人的作用区别不大。因此，人种差异问题在靶向药上表现会更加明显。
写
您在给国内企业做顾问的过程中，发现哪部分与美国差距最大？
张：其实都差。但CMC特别明显，其他是因为没有去美国做过，所以差距还没有显现。临床试验差距也很大。举个例子，临床试验方案是临床的灵魂，特别是Ⅲ期或者是晚Ⅱ期的方案，包含着药厂需要以什么样的途径把药的有效性展现出来。在美国一般是10个人左右的团队，包括临床试验专家和研发人员等，有时还是VP带队。方案写完后要反复论证、沟通、修改，平均九个月才出方案。拿到中国来，也不会让临床医生改，除非涉及到伦理问题。中国企业做一个方案两周到一个月，问题一大堆也照做。“722”后撤回那么多申报资料，毫无疑问是临床试验方案本身存在问题，里面一定还涉及到临床资料造假等一系列的问题。
写
FDA的什么理念给了您较大影响？
张：我觉得FDA最重视科学性。虽然有很多指导原则，但是审药时多纠结于科学问题。从FDA对审评员的挑选也能看出来。比如单克隆抗体的审评员，首先，这个人一定是很好的免疫学家。不仅要有免疫学博士学位，还要考核他做过的研究，发表的文章，确信是免疫行业里的专家，才能招去做审评。
因为，审评这件事最终都落实到科学问题，科学日新月异，对药的机理都不理解，拿法规的空架子去套，会出大问题。
写
FDA的科学家和科研机构的有什么区别？
张：在大学或研究机构做的是最基础的研究，在FDA，如何做成药，这里涉及到生产工艺，安评、合成、临床试验等方方面面，整个视角是完全不一样的。所以，在FDA长时间工作过的人看过那么多药的成与败，会对能否成药非常敏感。而基础科学家看项目远没有这样的眼光。另外，我在FDA最宝贵的经历是做CMC这部分的审评，因为90%的数据是核心机密，完全不能公布，哪里都查不到，这个学习机会帮我对药有更完整的判断。
写
到目前，最遗憾的事情是什么？
张：回国本想帮中国药企，但目前为止，还没有帮一个企业成功把药送去FDA。只在理念上、技术上、生产工艺的某些环节，当然，最多的还是在临床试验上帮了一些忙。花了很多的时间，帮助大家设计整理临床试验方案。
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