NausicaaMalissen, MD,Laurence Vergely, PharmD, Marguerite Simon, PharmD, AgatheRoubertie, MD, PhD, Marie-Claire Malinge, MD,  and Didier Bessis, MD  Montpellier and Angers, France

主题负责人：刘全忠；    审校：邬玉美；      翻译：段志敏

背景：关于长期局部西罗莫司治疗结节性硬化症皮肤表现的研究数据较少。

目的：对局部1%西罗莫司对结节性硬化症的长期疗效和耐受性进行评估。

方法：在本次18个月的前瞻性单中心的研究中，1%西罗莫司乳膏每日应用于面部血管纤维瘤( Fas)、头部纤维斑(FCPs)、鲨革斑块、色素脱失斑和甲周纤维瘤。在Fas完全清除(CC)后，每周使用3次进行维持治疗。

结果：该研究共计包含有25名病人。百分之五十在9个月内获得了Fas的CC。在进行维持治疗的7例CC ( 58 %)患者中，6例在7个月内复发，1例仍在1年内维持治疗反应。在16例FCPs中，7例( 44 % )在12个月内保持稳定，9例( 56 %)在经过3～9个月的治疗后好转。在5例鲨革斑块中，只有1例在12个月内有改善。治疗具有很好的耐受性，没有严重的不良事件。

局限性：局限性在于患者的数量较少。

结论：每日将局部1%西罗莫司应用于Fas、FCPs和面部色素脱失性斑得到有效的治疗，且耐受性良好。但每周三次的维持治疗并不能防止FA复发。

关键词：血管纤维瘤，头部纤维斑，色素缺失斑，鲨革斑，西罗莫司，治疗，结节性皮肤硬化症，甲周纤维瘤。

内容提要

• 信息仅限于长期使用局部西罗莫司用于结节性硬化症的皮肤表现。

• 长期外用1%西罗莫司可治疗面部血管纤维瘤、头部纤维斑和面部色素缺失斑。

• 局部1%西罗莫司可以作为激光治疗或手术治疗结节性硬化症面部皮肤病变的一种治疗方法。

结节性硬化症( TSC )是一种由结节性硬化症 1( TSC1 )或结节性硬化症 2( TSC2)抑制基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，这两种基因分别编码错构瘤蛋白和结节蛋白^1，2。就生理学来说，这两种蛋白作为一种合成物以相互影响，并下调哺乳类动物的雷帕霉素，调控细胞的增殖与生长³。

TSC患者的皮肤表现主要包括，按照发生率由高到低排列，色素脱失斑、血管纤维瘤或头部纤维斑（FCPs）（额头斑块）、甲周纤维瘤和鲨革斑^4，5。面部血管纤维瘤（FAs）、FCPs和面部色素缺失斑会导致影响形象或毁容，因此对生活质量会产生影响。

自2010年，几项研究（患者总计123名）显示，局部西罗莫司是对TSC的面部血管纤维瘤有效的治疗方法。（补充表1，见：http://www.jaad.org）^7-25。关于头部纤维斑（FCPs）^12，14，18、色素脱失斑^12，25，26、甲周纤维瘤²⁷或鲨革斑的局部西罗莫司治疗数据较为罕见或几乎没有。这些较短的随访周期（4个月）无法获取完全应答周期的预测和当西莫罗斯应用减少时的复发性风险。

我们就将1%的西罗莫司乳膏长期应用于TSC的皮肤表现进行了评估，主要包含Fas、FCPs、鲨革斑、甲周纤维瘤以及色素脱失斑。我们的第二个目的是评估维持治疗对于Fas治疗的必要性以及长期治疗的耐受性。

材料及方法

研究设计：

从2015年6月至2016年12月，我们前瞻性地将所有在蒙彼利埃大学医院的因结节性硬化症就诊并局部应用西罗莫司治疗的患者包含在内。当地的伦理委员会批准了研究协议( IRB 15 /06.06，日期为2015年6月9日)。

入选标准：

入选的条件为根据2012年国际结节性硬化症综合小组的标准⁵判定为TSC的患者，并需同意采取避孕措施，或避免怀孕。患者或者未满18岁患者的监护人需有了解该研究的能力以及理解该研究存在的风险，副作用和潜在疗效并同意进行为期18个月的，包含临床、摄像和生物学（头两个月）评价在内的评估。排除标准为在过去的12个月内口服哺乳动物雷帕霉素抑制剂、错过了任何一个前两次评估或治疗依从率低于50%。

药物配方：

该乳膏经蒙特利埃医学院中心药房将西罗莫司粉末配制而成（法国巴尔特南，INRESA 制药公司）。软膏Dexeryl （皮埃尔·法布尔药剂，法国，布伦）主要包含：15%的甘油，水，10%软石蜡，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，环硅氧烷，硅油，聚乙二醇600，三乙醇胺，丙基对羟苯甲酸以及纯化水。之所以选择该软膏，是因为其有很好的耐受性^28，29和低廉的价格。30克和50克1%的西莫罗斯乳膏分别花费341.93欧元和529.01欧元，同时这笔开销也包括了粉末、软化剂以及药剂师时间的开销。

治疗方案：

在初始治疗阶段，将1%的西莫罗斯乳膏于晚间擦拭于患者皮肤损害处，每天一次，涂成薄层。治疗面颊、鼻子及下巴处的FAs的每月治疗剂量为30g。色素脱失斑、FCPs,和/或鲨革斑的补充治疗剂量为50g。对于甲周纤维瘤，局部应用的西罗莫司应每天涂于甲周和/或甲缝。建议早上在面部擦拭防晒系数50以上的防晒霜。对于已经完全清除的FAs（见下文），建议实行一种维持治疗，使用频次降低为每周三次。对不良事件的发生率根据病史和临床检查，通过分析血液西罗莫司浓度以及接受治疗1、2个月后血细胞的数量，每月进行一次评估。

评估范围：

年龄、性别、相关情况包括皮肤特征，大脑、心脏、眼睛、肾脏以及肺部，所有与TSC有关的表现都要对患者进行评估。2名调查人员( N .M .和D.B.)评估了所有皮肤表现的改变，此外4名各自独立的皮肤科医生会根据每次随访期间拍摄的临床照片进行评估。

采用权威的面部血管纤维瘤严重程度指数(FASI)评分³⁰，对FAs的严重程度和对治疗的反应性进行测量。简要来说，红斑( 0、1、2和3分，分别表示无、浅红、红色和暗红色/紫色)，大小(分数分别为1、2和3，分别表示小[ ＜5毫米]、大[＞5毫米]和汇合度(分数) (分数2或3，分别表示＜50 %或脸颊表面＞ 50 % )]，FASI分数为这些分数之和。FASI分别为5分或更低，6～7分，8分代表轻度、中度和重度³⁰。FAs的CC被定义为最小分3，而部分间隙被定义为从预处理FASI评分中的1点减少。

对FCPs、鲨革斑、甲周纤维瘤和白斑，临床和影像学评价进行了治疗前后的比较。按医生全面临床状况评估( PGA)标准来评分³¹。按7分制标准，未改变的病变为5分。改善25 %或以上但不到50 %的得分为4分，改善50%或以上的但不超过75 %的得分为3分，改善至少75 %但小于90%的得分为2，提高至少90%至小于100 %的得分为1，改善100%得分为0。超过25%的恶化被评为6分。在PGA评分为0和部分反应(PR)达到1～4的PGA评分时，临床反应被认为是完整的。PGA评分为5，则代表该疾病稳定，PGA评分为6，代表该疾病有进展。

数据分析：

数值被列为中位数（范围）和计数（百分数）。我们使用Wilcoxon配对符号秩检验，比较了初始治疗阶段的中位数FASI评分和Mann-Whitney检验差异，比较儿童和成人组的FASI评分的再分配和减少，以及组内相关评分，以评价6名医生对患者评分之间的观察一致性。小于0.5的p值被认为具有统计学意义。通过GraphPadPrism第6版进行数据分析(GraphPad Software, La Jolla,California)。

结论

病人特征：

总计有28名患者达到入选条件，但有三名患者因错过前两次强制性随访（2名）或体现了较差的依存性（1名）而被剔除（见图1）。其他25名患者的相关特征见补充表2.（见：http://www.jaad.org）。患者的中位数年龄为14岁（年龄范围为4-47岁），其中包括17位年龄小于18岁的儿童；16位患者（64%）为女性，9位患者（36%）为男性。患自闭症与智力障碍患者的比例分别为：20%和56%。

面部血管纤维瘤：

初始治疗阶段。在接受治疗的24位患者中，FASI评分为轻微，中度和重度的患者比例分别为33%，46%和21%。经过一个月的治疗，所有的患者均出现好转现象，表现为红肿现象出现消退（图2）。经过3个月的治疗，红肿FASI分数的中间值已下降至1分（范围0-2），治疗结束后，中间值下降到2（范围1-3）（见图3）。关于FAs的大小经3-9个月，出现好转现象，中位数下降至0分（范围为0-1）。通过观察12位患者在3、6、9个月的CC，分别为3、5、4位患者全部好转（见图2、3）。观察者间的一致性是有意义的，k为0.69( 95 %置信区间0.64 - 0.73 )，组内相关为0.94 ( 90 %置信区间0.90 - 0.97)。

维持阶段。12名CC患者中，7位同意进行维持治疗。在2～7个月的5例患者中观察到FA红斑评分(平均1分)的复发，在恢复日常应用后，4例患者术后1个月再次获得CC(未显示数据)。一名患者在6个月后仍有效(图2)，1名病人失去随访。

头部纤维斑：

对16名患有头部纤维斑的患者进行治疗。其中9名患者（56%）出现PC，在经过3到9个月的治疗后，头部纤维斑出现变平、褪色的迹象（图4）；在12个月的治疗中，有7名患者（44%）未出现实质性的提升。

鲨革斑：

15位背部患有鲨革斑的患者中，总计有5位接受了治疗。其中1名患者（20%）出现局部反应，自接受治疗的第6个月，鲨革斑逐渐变小；3个月后由于无菌性毛囊炎的发展，使得治疗中断（图4）。

甲周纤维瘤：

11位患有甲周纤维瘤的患者中，有6位接受了治疗。经6个月的治疗，5位患者（83%）病情未出现好转，1位患者（17%）指甲下的纤维瘤出现部分好转现象（图4）。

色素减退斑：

1位患者，V型Fitzpatrick皮肤类型，显示在右脸颊侧有一大块色素减退斑。在经过3-9月的治疗后，病情出现好转（图4），但是在接下来的3个月内没有任何显著提高。

耐受性：

治疗具有很好的耐受性，未出现严重的不良反应。有三位青少年患者（12%）出现面部炎症性痤疮中度恶化，按国际痤疮评分³²达2级。三位患者仍持续局部使用西罗莫司，配合3个月的口服多西环素（每天100mg），痤疮都得到明显控制。一位患者在背部擦拭西罗莫司时出现无菌毛囊炎，在停止治疗后自行治愈（图4）。八名患者（33%）在涂抹西罗莫司部位出现病情加剧的现象，但2-3天后已自行消失好转。就所有患者而言，血液中的西罗莫司含量均低于检测限（0.2ng/ml）,且白细胞、红细胞及血小板计数均未发现明显明显变化。

讨论

该研究证实每天一次使用1%西罗莫司对TSC患者的FAs有效、长期耐受性好。.我们将西罗莫司的使用限定在每天晚上，以便达到更好的依从性，该做法与局部痤疮的治疗方法相一致^33，34 已经发现，局部西罗莫司的疗效依赖于规则、长期的使用。此外我们也希望通过推广早晨使用防晒霜来降低紫外线曝光率以降低FAs的严重性³⁵。经观察，FASI评分持续显著的提高，分别使得在接受治疗的3、6、9月份的CC分别为12.5%、40%和50%。第9个月以后进行延长治疗，疗效没有明显提高。与先前的研究相一致，FA红斑的消退速度快于肿块缩小速度，这也提示西罗莫司在用于FAs上，抗血管效应发生早于抗增殖效应。在疗效方面，病人的年龄、性别、病史以及发病部位均对疗效没有影响（没有数据）。

早期研究没有关注局部西罗莫司治疗结束后如何维持治疗以避免Fas的快速复发^{7，14，17，18}和降低治疗成本的问题。在该项研究中,除一位有轻微FASI预处理评分的患者，其他患者都在2-7个月的维持阶段复发，以红斑为首发症状。该发现表明持续每日的1%西罗莫司可以作为一种长期、有效的来达到CC并预防FAs恶化的有效方式。

经9个月的治疗，59%患者的FCPs得到改善，但是在接下来的三个月中没有明显变化。这些结果与先前3篇有关局部使用西罗莫司的局部消退的报道相一致^12，14，18.尽管FCPs与FAs在组织病理学上相似，FCPs没有较多血管成分³⁶，可能解释了该结论。由于FCP的厚度，血管的低渗透率也可能是一个因素。

鲨革斑的局部应用效果不太令人满意，经6个月的治疗，20%的患者有改善（5位患者中的一位）。长期口服西罗莫司治疗鲨革斑的有效性，在两个文献中均有记录，平均治疗周期为10-12个月，治疗患者有效率从29%（8/28）到70%（5/7）^31，37。评估的主观性及研究的回顾性特征影响了数据的解释。鉴于我们的研究结果，疗效不显著，背部局部外用治疗的不方便，以及药物的高成本，鲨革斑块不是局部外用西罗莫司的良好指征。

本研究中观察到局部外用西罗莫司对甲周纤维瘤疗效甚微甚至没有疗效( 17 % [ 1/6 ])。前一份报告描述了趾甲的甲下纤维瘤局部外用1毫克/毫升的西罗莫司溶液，每天两次，持续6个月后完全清除²⁷。长期口服西罗莫司治疗TSC病人的甲周纤维瘤在病例中有效率依次为29%（8/28）和60%（3/5）³¹。这些结论显示对于甲周纤维瘤，局部外用西罗莫司不能作为激光灼烧或切除的替代方法。

经过9个月的治疗，只有1例面部大面积的色素减退斑临床上有好转。躯干部的色素减退斑完全没有反应。尽管受调查的患者人数较少，但是和先前包括8名患者的研究报告一致^12，25，26，局部使用西罗莫司对面部色素减退斑的治疗有效。

我们发现，局部使用西罗莫司未导致严重的不良反应。青少年痤疮发生少见（12%），是一种轻微的不良反应。虽不排除外用制剂载体对产生粉刺的影响，但先前对肾移植受者或成人患者口服西莫罗斯出现痤疮的观察表明，西罗莫司可能是罪魁祸首。

由于TSC的罕见，入选患者数量有限，鲨革斑、甲周纤维瘤和色素减退斑的亚组较小，研究仍存在局限性。只有三分之一的CC患者参与维持治疗评估，病例的有限不足以得出明确结论。此外还缺乏对病人满意度的评价，这可能也是一个限制。 

总之，我们的研究为局部使用1%西罗莫司治疗TSC的FAs和FCPs提供依据。其他TSC的临床表现，包括鲨革斑、甲周纤维瘤和非阳光暴晒类色素减退斑，不能作为局部西罗莫司治疗适应症。

本文作者也对在研究中调查FASI分数的专家 DrsAlizee Llanos-Guyon, Mathilde Lerisson, Laura Troin, 和 Marie Fondain 表示感谢。

参考文献

1. European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium.Identification and characterization of the tuberous sclerosisgene on chromosome 16. Cell. 1993;75(7):1305-1315.

2. van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C, et al.Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 onchromosome 9q34. Science. 1997;277(5327):805-808.

3. Sepp T, Yates JR, Green AJ. Loss of heterozygosity in tuberoussclerosis hamartomas. J Med Genet. 1996;33(11):962-964.

4. Jozwiak S, Schwartz RA, Janniger CK, Micha1owicz R,Chmielik J. Skin lesions in children with tuberous sclerosiscomplex: their prevalence, natural course, and diagnosticsignificance. Int J Dermatol. 1998;37(12):911-917.

5. Northrup H, Krueger DA, International Tuberous SclerosisComplex Consensus Group. Tuberous sclerosis complexdiagnostic criteria update: recommendations of the 2012International Tuberous Sclerosis Complex ConsensusConference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254.

6. Crall C, Valle M, Kapur K, et al. Effect of angiofibromas onquality of life and access to care in tuberous sclerosis patientsand their caregivers. Pediatr Dermatol. 2016;33(5):518-525.

7. Tanaka M, Wataya-Kaneda M, Nakamura A, Matsumoto S,Katayama I. First left-right comparative study of topicalrapamycin vs. vehicle for facial angiofibromas in patientswith tuberous sclerosis complex. Br J Dermatol. 2013;169(6):1314-1318. 

8. Wheless JW, Almoazen H. A novel topical rapamycin cream forthe treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosiscomplex. J Child Neurol. 2013;28(7):933-936.

9. Kaufman McNamara E, Curtis AR, Fleischer AB. Successfultreatment of angiofibromata of tuberous sclerosis complexwith rapamycin. J Dermatol Treat. 2012;23(1):46-48.

10. Koenig MK, Hebert AA, Roberson J, et al. Topical rapamycintherapy to alleviate the cutaneous manifestations of tuberoussclerosis complex: a double-blind, randomized, controlled trialto evaluate the safety and efficacy of topically appliedrapamycin. Drugs RD. 2012;12(3):121-126. 

11. Truchuelo T, Dıaz-Ley B, Rıos L, Alcantara J, Jaen P. Facialangiofibromas treated with topical rapamycin: an excellentchoice with fast response. Dermatol Online J. 2012;18(1):15.

12. Wataya-Kaneda M, Tanaka M, Nakamura A, Matsumoto S,Katayama I. A novel application of topical rapamycinformulation, an inhibitor of mTOR, for patients withhypomelanotic macules in tuberous sclerosis complex. ArchDermatol. 2012;148(1):138-139. 

13. DeKlotz CMC, Ogram AE, Singh S, Dronavalli S, MacGregor JL.Dramatic improvement of facial angiofibromas in tuberoussclerosis with topical rapamycin: optimizing a treatmentprotocol. Arch Dermatol. 2011;147(9):1116-1117. 

14. Foster RS, Bint LJ, Halbert AR. Topical 0.1% rapamycin forangiofibromas in paediatric patients with tuberous sclerosis: apilot study of four patients. Australas J Dermatol. 2012;53(1):52-56.

15. Mutizwa MM, Berk DR, Anadkat MJ. Treatment of facialangiofibromas with topical application of oral rapamycinsolution (1mgmL(-1)) in two patients with tuberous sclerosis.Br J Dermatol. 2011;165(4):922-923.

16.Salido R, Garnacho-Saucedo G, Cuevas-Asencio I, et al. Sustainedclinical effectiveness and favorable safety profile of topicalsirolimus for tuberous sclerosis - associated facial angiofibroma.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(10):1315-1318

17. Haemel AK, O’Brian AL, Teng JM. Topical rapamycin: a novelapproach to facial angiofibromas in tuberous sclerosis. ArchDermatol. 2010;146(7):715-718.

18.Tu J, Foster RS, Bint LJ, Halbert AR. Topical rapamycin forangiofibromas in paediatric patients with tuberous sclerosis:follow up of a pilot study and promising future directions.Australas J Dermatol. 2014;55(1):63-69

19. Vasani RJ. Facial angiofibromas of tuberous sclerosis treatedwith topical sirolimus in an Indian patient. Indian J Dermatol.2015;60(2):165-169. 

20. Valeron-AlmazanP, Vitiello M, Abuchar A, Kerdel FA. Topicalrapamycin solution to treat multiple facial angiofibromas in apatient with tuberous sclerosis. Actas Dermo-Sifiliograficas.2012;103(2):165-166.

21. Pynn EV, Collins J, Hunasehally PRY, Hughes J. Successfultopical rapamycin treatment for facial angiofibromata in twochildren. Pediatr Dermatol. 2015;32(3):e120-e123. 

22. Viswanath V, Thakur P, Pund P. Use of topical rapamycin infacial angiofibromas in Indian skin type. Indian J Dermatol.2016;61(1):119.

23. Jozwiak S, Sadowski K, Kotulska K, Schwartz RA. Topical use ofmammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors in tuberoussclerosis complexda comprehensive review of the literature.Pediatr Neurol. 2016;61:21-27. 

24. Wataya-Kaneda M, Nakamura A, Tanaka M, et al. Efficacy andsafety of topical sirolimus therapy for facial angiofibromas inthe tuberous sclerosis complex: a randomized clinical trial.JAMA Dermatol. 2017;153(1):39-48.

25. Knopfel€N, Martın-Santiago A, Bauza A, Hervas JA. Topical 0.2%rapamycin to treat facial angiofibromas and hypomelanoticmacules in tuberous sclerosis. Actas Dermo-Sifiliograficas.2014;105(8):802-803.

26. Wataya-Kaneda M, Tanaka M, Yang L, et al. Clinical andhistologic analysis of the efficacy of topical rapamycin therapyagainst hypomelanotic macules in tuberous sclerosis complex.JAMA Dermatol. 2015;151(7):722-730.

27. Muzic JG, Kindle SA, Tollefson MM. Successful treatment ofsubungual fibromas of tuberous sclerosis with topicalrapamycin. JAMA Dermatol. 2014;150(9):1024-1025.

28. Blanchet-Bardon C, Tadini G, Machado Matos M, Delarue A.Association of glycerol and paraffin in the treatment ofichthyosis in children: an international, multicentric,randomized, controlled, double-blind study. J Eur AcadDermatol Venereol. 2012;26(8):1014-1019.

29. Boralevi F, Saint Aroman M, Delarue A, et al. Long-termemollient therapy improves xerosis in children with atopicdermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(11):1456-1462.

30.Salido-Vallejo R, Ruano J, Garnacho-Saucedo G, et al. FacialAngiofibroma Severity Index (FASI): reliability assessment of anew tool developed to measure severity and responsivenessto therapy in tuberous sclerosis-associated facialangiofibroma. Clin Exp Dermatol. 2014;39(8):888-893

31. Nathan N, Wang J-A, Li S, et al. Improvement of tuberoussclerosis complex (TSC) skin tumors during long-termtreatment with oral sirolimus. J Am Acad Dermatol. 2015;73(5):802-808.

32. Dreno B, Poli F, Pawin H, et al. Development and evaluationof a Global Acne Severity Scale (GEA Scale) suitable forFrance and Europe. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(1):43-48. 

33. Anderson KL, Dothard EH, Huang KE, Feldman SR. Frequencyof primary nonadherence to acne treatment. JAMA Dermatol.2015;151(6):623-626.

34. Yentzer BA, Gosnell AL, Clark AR, et al. A randomizedcontrolled pilot study of strategies to increase adherence inteenagers with acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2011;64(4):793-795.

35. Tyburczy ME, Wang J-A, Li S, et al. Sun exposure causessomatic second-hit mutations and angiofibroma development

J Am Acad Dermatol 2017;77:464-72.©2017 by the American Academy of Dermatology, Inc. 

http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2017.04.005

本文原创，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用，须获得授权且在醒目位置注明出处。