大疱性类天疱疮（BP）是一种典型的器官特异性自身免疫病，临床以顽固性水疱大疱为主要特点，组织病理表现为表皮下水疱及嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等浸润，免疫病理则可见基底膜带IgG抗体和补体C3的线状沉积。目前普遍认为，BP的发病是致病性自身抗体与抗原结合，引起包括补体活化、肥大细胞脱颗粒、趋化中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎细胞浸润以及蛋白水解酶的释放等在内的一系列免疫炎性反应，破坏真表皮间的连接，引起表皮下水疱的发生。虽然BP自身抗体的致病作用和机制已基本阐明，但自身抗体的产生机制尚不清楚，成为目前研究关注的焦点。

BP自身抗原包括大疱性类天疱疮抗原1 （BPAG1或BP230）和大疱性类天疱疮抗原2 （BPAG2或BP180），其中BPAG2是致病性自身抗体识别的主要靶抗原。BPAG2位于皮肤基底膜带，是一种跨膜蛋白，其胞外域第16个非胶原编码区（NC16A）是BP自身反应性T 细胞识别的主要区域，也是自身抗体结合的主要区域。自身反应性T细胞的出现、T细胞识别自身抗原的表位、T细胞活化与自身抗体产生的关系等是深入揭示BP发病机制的关键科学问题。本研究在国家自然科学基金重点国际合作项目的支持下，对BPAG2抗原表位进行了系统筛查，并在此基础上探讨了表位介导的T/B细胞活化、自身抗体产生以及靶向表位的特异性治疗策略，主要结果如下： 

（1）利用表位作图法， 合成以包含BPAG2-NC16A片段全长77个氨基酸的重叠肽，用ELISPOT技术分别筛查BP患者的Th1细胞表位和Th2细胞表位，各得到4个独立的表位肽段； 

（2）利用所获阳性表位肽段刺激BP患者外周血单一核细胞，发现均能够刺激CD4+T 细胞增殖和B细胞活化，诱导特异性抗体产生。首次直接证明了T细胞表位在自身抗体产生中的作用； 

（3）对BP患者不同时期的Th2表位进行鉴定，发现患者疾病稳定期阳性肽段数均少于活动期阳性肽段数，但疾病稳定期与疾病活动期阳性肽段并不完全一致，部分患者有新的表位出现，说明存在表位扩展现象； 

（4）利用抗体库技术制备抗BPAG2- NC1 6 A基因工程小分子抗体，体外实验和动物实验均证明小分子抗体可以有效封闭B P AG2致病性表位，阻断自身抗体的致病作用，有望成为一种特异性靶向治疗BP的策略。

我们的研究揭示了与BP发病相关的T细胞表位，首次明确了T细胞表位与致病性自身抗体产生的相关性，加深了对BP发病机制特别是致病性自身抗体产生机制的认识，并为探索更加安全有效的治疗手段开辟了新的方向。