胡八一（靳东饰）上山下乡来到中蒙边境的岗岗营子，带上了家中仅存的一本书——《十六字阴阳风水秘术》，闲来无事将书中文字背得滚瓜烂熟。之后参军到西藏，遇上雪崩掉落一条巨大的地沟当中，胡八一利用自己懂得的墓葬秘术逃得不死。复员后，胡八一和好友王胖子（赵达饰）一起加入了一支前往新疆考古的考古队。一行人历经万险来到了塔克拉玛干沙漠中的精绝古城遗址，进入了地下“鬼洞”。洞中机关重重、陷阱不断，这神秘的鬼洞似乎在一位先知的掌控之中。

靳东在鬼吹灯之精绝古城剧情中饰演的胡八一斜卧在地略显疲惫，但目光仍聚焦前方若有所思，体现了他作为灵魂人物的领袖力量和责任感;

陈乔恩身着干练皮衣一改往日甜美，国家地理摄影师Shirley杨冷静睿智的形象跃然纸上。

青年演员赵达饰演的王胖子则面露凶光，从脸上的伤痕和胸前挟持的陈教授来看，团队似乎刚刚面临了一场不小的危机。

而群像中陈教授(杨新鸣饰)、楚健(金泽灏饰)、萨帝鹏(匡牧野饰)、叶亦心(付枚饰)等考古队成员也一一亮相，唯独缺少的郝爱国(冯晖饰)为故事的发展埋下悬念。