本文为同写意约稿，孟八一老师《美国药物临床有效性评价》系列文章之第二回。

编辑丨写意君

DESI大体分为两个阶段。第一阶段称之为DES（药物有效性研究），从1966年6月开始到1969年底，以NAS-NRC（美国科学院-美国研究院）提交完DES报告为标志。第二阶段从1968年联邦公告 Federal Register 公告开始，称之为‘药物有效性评价实施’DESI。 

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DES（药物有效性研究）

等待

尽管国会已经在1962年的法律中将DESI的工作交给了FDA，该法律规定了 ‘grandfathering’提交‘有效性证据’Substantial Evidence的时间表，为期2年。就是说，按照法律，制药商在1964年10月之前向FDA提交这些老药的有效性证据（<Reputation and Power> P,346）。

但是，1962年法律颁布之后，FDA既没精力，也没能力开展这一工作。当时的FDA人力资源严重不足，新法规下的新药审批已经使FDA疲于奔命。在DESI这一问题上，Larrick局长对企业采取了妥协的态度，仅在1964年发布过一份公告，说是准备开展‘药物有效性评价’DESI，事情就这样一直拖到了1966年。

计划与合作

1966年1月，James Goddard接任FDA局长，他下决心要解决“老药”引起的“新问题”。当时，美国制药界和医学界对新法规抵触很大，尤其反对FDA的药物有效性评价标准。“新药批不出，老药不合法”的问题不解决，新的法律就没办法实施，新的标准就没办法建立。James Goddard以大无畏的勇气和令人叹服的智慧开启了人类药学史上从未有过的“药效学评价”DESI运动。

用1962年的Kefavuer新法规评价1962之前上市的药物，对FDA有三个潜在的政治危险：

1）“无效药物”由谁来讲？会引起治疗混乱吗？

2）FDA 人手不够，技术上也做不了，DESI由谁来做？

3）退市权不在FDA手里，凡是退市就打官司，4000个药，这事没法做。

这三个问题是纯粹的政治和法律问题，Goddard局长必须用政治和法律手段解决之。

“无效药物”由谁来讲？ Goddard想到了要找比FDA更具有权威的人；为防止治疗上的混乱，采用分期分批退市；想办法通过修法获得药物退市权。1966年6月，Goddard宣布FDA和美国国家科学院（NAS）、国家学术理事会（NRC）签订了合同，由国家级科学家按照学科对pre-1962药物做出有效性报告。

同时，要求化学药在1967年1月14日前（提交时间6个月），抗生素在7月前（提交时间12个月）向FDA提交药物有效性证据。制药商纷纷抱怨，这简直是不可能。

注：读到这里，你有没有想到什么？

Goddard回答说，Larrick局长已经给了你们太多的时间！

审查和评估的依据是：

   1）制药商提供的药物简报；

   2）制药商提供的补充性有效证据；

   3）FDA文档；

   4）已有相关文献。 

NAS-NRC只根据资料，按照1962年法律的标准（adequate and well-controlled trials）评价是不是有效，是不是符合1962年的法律，NAS-NRC不做任何研究。NAS/NRC写出报告交给FDA，FDA对这些报告进行‘再评价’，然后，把药物分为四类公布：

A、effective 有效；

B、probably effective 可能有效；

C、possible effective 可疑有效；

D、ineffective 无效。

有效药物A）列入DESI 表，可能有效的B）补充数据后列入DESI表，可疑有效C）补充数据或退市，无效药物D）直接退市。

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DESI（药物有效性实施）

NAS-NCR选定的180人组成了审查委员会，根据疾病和专业分成30个小组，每6人一组，由一个知名的科学家任组长。组长人选公示，小组成员保密，审查时间保密，审查地点保密，审查过程保密，公告时间保密。就是说，整个评估过程保密，评估结果直接刊登在‘联邦公告’。当时估计需要评估的药物约4000个，涉及适应症标示项约16000个。

1968年1月，FDA开始分期分批在联邦公告上公布DESI报告。第一批23个‘无效’首当其冲的就是1月23日公告的‘生物黄酮素Bioflavonoids维生素P’。到了1970年，FDA公布了大约900个药物的DESI裁决，其中40%‘无效’！整个医药市场几乎无法面对这一现实！ 

从1966年中到了1970年初，NAS-NRC提交了2,824份报告，涉及4,349个药物制剂，大约16,000个药/适应症，涉及237家公司。4000多个DESI药物中，有2/3经过一个小组审评，另外1/3经过多个小组审评，平均每个专业组评价了150个药物。1969年底完成了对3443个药物评价，其中：有效：2252，无效：1015，未定：167。

按照药物分类，1968年和之后公告的退市情况是：

（引自：FDA in 21 st Century ,2015, page 314 by Holly Fernandez Lynch and I. Glenn Cohn）

FDA之所以采用‘联邦公告’Federal Register的形式公告DESI报告，是因为按照法律，商品退市要履行正常的裁决听证（a formal adjudication hearing）, 而4000个药物，如果4000次听证的话，DESI就没办法进行了。而‘联邦公告’则代表了政府的直接裁决，被裁决者只能通过法律诉讼的形式追究执法者的行政程序的合法性。

注：中国的药品文号注销是不是也同样有相关的法律程序？

所以，DESI公告伊始，FDA和制药企业的博弈就转入了法院和国会。

伟大的工程伴随着复杂的事件和睿智的人物。

从1964年公布DES计划，到1975年基本结束，前后13年。FDA从一开始的束手无策，到精心策划，到‘纵横捭阖，激浊扬清’。用了10年时间重新审查了市场上正在使用的80%的药品，将1/4赶出市场，前后经历了无数次的会议，讨论，争辩，听证和诉讼。

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