毛宁1990年便签约了广州新时代影音公司，两年后，以专辑《请让我的情感留在你身边》正式出道。那年，他获得了广东省最受欢迎男歌手。

在1993年春晚上，毛宁以一曲《涛声依旧》在全国出名。

之后，毛宁搭档杨钰莹组成“金童玉女”举办全国巡回演唱会，还拿下了那年的“全国十大歌手奖”。1998年，毛宁在全国票选“四大歌王”中荣获“四大歌王”之首。

2000年11月，毛宁意外受伤，陷入了人生和事业的最低谷，淡出人们视线5年之久。作为毛宁的好友，那段时间蔡明一直默默陪伴在他的身边。

2012年，毛宁发行音乐专辑《十二种毛宁》正式复出，也像其他歌手一样参加了不少综艺节目并担任主持人。但是好景不长，2015年11月27日，经群众举报，毛宁因吸毒被警方抓获，成为了劣迹艺人中的一员。