来源：BioArt

2014年，诺贝尔生理或医学奖颁给了英国伦敦大学学院的神经生物学家 John O’Keefe 以及挪威科技大学的神经生物学家 May-Britt Moser 和 Edvard Moser, 以奖励他们“在大脑中发现形成定位系统的细胞”所作的贡献。John O’Keefe发现了大脑空间定位系统的第一个组成部分，即“位置细胞”。1971年，John O’Keefe实验室通过在海马的电极记录实验发现，海马里有一类细胞，每当大鼠经过空间相同的特定地点时，这种细胞总会被激活，他把它们命名为“位置细胞（place cell）”，并认为海马是空间认知地图的载体【1】。2005年，他的学生，May-Britt Moser和Edvard Moser在内嗅皮层发现了空间导航系统的另一关键组成——“网格细胞”（grid cell）。他们发现，当大鼠跑过空间的某几处分散的位置时, 网格细胞都会特异性地放电，而这些放电位点连接起来组成了正六边形网格，所有的网格细胞联合起来形成一个坐标系，使空间导航成为可能【2】。

图片来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/press-release/

从最初发现位置细胞至今的四十多年间，神经科学领域一致认为，大脑内关于空间导航的系统主要存于海马和内嗅皮层两个脑区，世界上很多实验室先后在海马区域和旁侧海马区域（内嗅皮层等）发现和验证了各种关于描述空间特征的细胞，比如位置细胞，网格细胞，边界细胞，头方向性细胞和速度细胞等【3】，而其它脑区是否存在有空间导航功能的细胞，我们还不得而知。近些年来，有一些实验室依稀报道了在非海马-内嗅皮层区域发现一些像位置细胞一样放电规律的神经元，有的实验室在大鼠的屏状核和后顶叶皮层等区域发现了这类神经元【4, 5】，还有的实验室在猴子的感觉运动皮层也发现了类似位置细胞放电活动【6】。不过这些实验都对此类现象缺乏系统完善性的描述和研究。另一方面，临床研究发现，内侧颞叶包括海马和内嗅皮层区域受损的病人，他们的空间导航能力并没有受到影响，提示空间导航并不需要海马和内嗅皮层的参与，大脑中可能存在一个尚未发现的GPS【7】。

海马-内嗅皮层中表征空间信息的各类细胞。图片来源：http://www.ucl.ac.uk/jefferylab/research/

近日，来自国内陆军军医大学新桥医院张生家实验室（龙晓阳博士为本文的第一作者）在冷泉港实验室预印本网站 bioRxiv 上在线刊登了题为A novel somatosensory spatial navigation system outside the hippocampal formation 的研究论文【8】，颠覆了神经科学领域几十年来的关于大脑空间导航系统的传统认知，第一时间引发了国际神经科学界的热议（有兴趣的可以关注twitter）。这项研究发现，在大脑的躯体感觉皮层（somatosensory cortex）存在着一个全新的空间导航系统，这是除了传统的海马-内嗅皮层外，第一个发现有完整的空间导航系统功能的单个脑区。躯体感觉皮层在大脑中的功能被广泛地认为是负责感受躯体、四肢、头面部浅部的痛觉、温觉和触觉等感知觉，而在该研究中，他们在躯体感觉皮层系统地记录和分析了跟空间特征相关的细胞放电活动，发现了这个脑区也存在位置细胞，头方向性细胞，边界细胞，网格细胞和联合细胞等，而这些种类的细胞与海马和内嗅皮层中表征空间信息的经典空间定位细胞相似。

研究人员让大鼠自由探索一个正方形的空间环境，同时用头戴式多通道步进微电极记录躯体感觉皮层第4、5、6细胞层的神经元放电活动。记录结果表明，有大约8.4%（p＜.001）的神经元放电展现出了位置特异性，即具有明显的位置野（place field）——只要大鼠经过特定的位置时，相应的细胞就会放电，其放电特性类似于前人在海马中记录到的位置细胞，都受到theta节律振荡调控并具有相移特性【9】。

当鼠的头部朝向特定方向时，某一类神经元的放电频率会特异性地快速升高，称为“头方向性细胞（head-direction cell）”，此类细胞最初是由美国James Ranck实验室在海马体的 dorsal presubiculum（背侧前下托）发现的【10】。本研究通过追踪在大鼠头上锚定的两个大小不同的LED灯来计算鼠的头朝向，与记录到的电生理信号做相关分析发现，在躯体感觉皮层中也有类似的头方向性细胞。

对旷野中的动物来说，边界是非常有价值的信息。利用这一点，研究人员通过改变环境边界与动物的距离，来看躯体感觉皮层是否也有“边界细胞”（border cell）。实验结果证明，在严格的统计学检验条件下（p＜.001），有大约3.5%的细胞展现出了对边界的特异性编码。

May-Britt Moser 和 Edvard Moser实验室2005年在内嗅皮层发现的网格细胞是大脑GPS系统最重要的部分之一，这种细胞在空间中多个位点特异性放电，而这些放电位点连起来则刚好组成正六边形网格状，多个网格细胞则可以把空间中的二维平面描成优美奇异的网格蜂巢状。张生家实验室在躯体感觉皮层发现了典型的网格细胞，同时还发现了不那么规则对称的网格细胞，且两种放电模式混搭在一起，比起内嗅皮层的规则放电模式来说更为多元化，暗示躯体感觉皮层与内嗅皮层中基于网格细胞对空间特征编码的算法机制可能存在差异。

最后，通过联合分析前面四种表征空间不同特征的细胞，研究人员还发现，与海马-内嗅皮层一样，体感皮层也存在典型的联合细胞（conjunctive cell）。联合细胞具有多种空间信息表征能力，例如，有的表征位置信息的细胞，同时也会在特定的头部朝向时放电。除了这种组合外，研究人员还观察到边界-头方向性细胞、网格-头方向性细胞和不规则网格-头方向性细胞其它三种组合。

张生家教授实验室的这项突破性的、系统性的新发现不仅扩展了传统空间导航系统的理论，还对一些神经退行性疾病如阿尔兹海默病的研究和治疗提供了新的靶区。同时，深入研究躯体感觉皮层编码空间认知和记忆的算法机制，也将对脑机交互等交叉领域学科提供重要的启发意义。

斯白露（北京师范大学教授）

脑科学近50年的研究表明哺乳动物大脑的海马体（Hippocampus）和内嗅皮层（Entorhinal Cortex）等相关区域构成大脑内在的空间定位系统。海马体和内嗅皮层各区域分化明显，它们之间的连接高度结构化，互相为对方提供输入，形成高度有序、相互依存的神经环路。这些区域中的位置细胞（Place cell）、网格细胞（Grid Cell）和头方向细胞（Head-direction Cell）形成对动物自身的位置和朝向的编码，支持空间记忆和导航。

在11月19冷泉港实验室预印本网站bioRxiv刊登了陆军军医大学新桥医院张生家教授课题组，在世界上首次发现了一个全新的位于海马体外的空间定位系统。这项突破性的工作说明感觉皮层的神经细胞也能编码位置、方向等多种空间信息。这项工作也表明空间信息的表征和处理可以由同一个脑区同时完成，大脑编码不同类型的空间信息可能采用统一的神经计算机制。哺乳动物空间导航的研究过去主要集中在海马体和内嗅皮层。这项工作让神经科学家重新审视海马体和内嗅皮层在空间导航中的作用。感觉皮层和海马体-内嗅皮层的空间编码的形成过程、稳定性、与感知信息的关系等是否存在差别？空间导航过程中感觉皮层和海马体-内嗅皮层是如何分工、传递信息的？ 回答这些问题需要进一步从神经调控、发育、学习等方面开展研究。这项工作发现感觉皮层具有同时编码位置和方向的联合细胞。而在海马体中则没有这类细胞。说明海马体-内嗅皮层系统可能对感知皮层编码进一步抽象，生成具有方向不变性的空间编码。

张生家教授课题组发现了由单一脑区构成的编码空间信息的全新的定位系统，开辟了系统神经科学研究的另一个前沿领域，颠覆了传统空间认知领域的经典理论。这项工作可以进一步启发类脑智能研究者借鉴脑神经环路的空间编码和记忆机制，对突破现有人工智能算法的局限性具有重要的启示意义。

1. O’Keefe, J., and Dostrovsky, J. (1971). The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely‐moving rat. Brain Research 34, 171-175.

2. Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S., Moser, M.B., and Moser, E.I. (2005). Microstructure of spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436, 801-806.

3. Moser, E.I., Moser, M.B., and McNaughton, B.L. (2017). Spatial representation in the hippocampal formation: a history. Nat Neurosci 20, 1448-1464. 

4. Jankowski, M.M., and O'Mara, S.M. (2015). Dynamics of place, boundary and object encoding in rat anterior claustrum. Front Behav Neurosci 9, 250.

5. Wilber, A.A., Clark, B.J., Forster, T.C., Tatsuno, M., and McNaughton, B.L. (2014). Interaction of egocentric and world-centered reference frames in the rat posterior parietal cortex. J Neurosci 34, 5431-5446.

6. Yin, A., Tseng, P.H., Rajangam, S., Lebedev, M.A., and Nicolelis, M.A.L. (2018). Place Cell-Like Activity in the Primary Sensorimotor and Premotor Cortex During Monkey Whole-Body Navigation. Sci Rep 8, 9184.

7. Shrager, Y., Kirwan, C.B., and Squire, L.R. (2008). Neural basis of the cognitive map: path integration does not require hippocampus or entorhinal cortex. Proc Natl Acad Sci USA 105, 12034-12038.

8.  Long, X.Y., Zhang, S.J. (2018). A novel somatosensory spatial navigation system outside the hippocampal formation. doi: https://doi.org/10.1101/473090

9. O'Keefe, J., and Recce, M.L. (1993). Phase relationship between hippocampal place units and the EEG theta rhythm. Hippocampus 3, 317-330.

10. Ranck Jr, J.B. (1984). Head direction cells in the deep layer of dorsal presubiculum in freely moving rats. Soc Neurosci Abstr. Vol. 10. No. 176.12.