一、 用“新法规”管理“老事物”出现了“新问题”

发生于1960s的Thalidomide事件催生了美国的Kefauver-Harris法案。该法案不仅开创了现代医药工业的理念革命，而且在过去的近60年一直是世界各国药物法规的基本构架，甚至为80%的国家直接模仿，该法案被誉为“现代医药的圣经”。强调药物安全和有效的统一是该法案的精髓所在。本着安全、有效的原则，Kefauver-Harris法案对新药研究、开发、上市多做出了严格、科学的规定以及制定了相应的审查和批准程序。

但是，如何处理1938年至1962年上市“旧药物”是个令人棘手的问题。根据1938年的法案，这些药都没有经过“有效性”审查。Kefauver法案只是概念性地提出必须解决这4000个药物有效性问题，并授权FDA实施。但是具体由谁负责，采取什么方式来解决这一问题，却是当时历任FDA局长（从Larrick到James Goddard)都回避的问题。第一，因为这4000个药物广泛用于美国各个医疗单位和个人，开启有效性评价有可能引发大面积的药物下架，会不会造成治疗上的混乱和无序？第二，当时FDA大量的人力资源在应付调查性新药和新药申请(IND，NDA)，抽不出多少人来搞pre-1962药物药效评价。除了人力资源有限，FDA雇员本身的知识、经验和能力也不足以评价如此之多的人们正在使用，有些是常用的药物。第三，按各州的法律，药物退市要经过听证。4000个药，4000个听证，那是不可能完成的任务。所以Larrick（1963-1966）任FDA局长时对制药工业持妥协态度，除了要求制药商在1964年4月17日提交“药物有效性证据”（substantial evidence of effectiveness)之外，几乎什么都没做。用Kefavuer新法规管理pre-1962药物，FDA有三个潜在的政治危险：

 1.“药物无效”由谁来讲？会引起治疗混乱吗？

 2. FDA 人手不够，技术上也做不了，那么由谁来做？

 3. 退市权不在FDA手里，凡是退市就打官司，那这事没法做。

 这三个问题是纯粹的政治和法律问题，所以新上任的局长必须用政治和法律手段解决之。

二、药物有效性评价过程

 1966年6月，James Goddard就任FDA局长（1966-1968)，有着极大抱负的Goddard决心要解决摆在FDA面前的最大难题：开启pre-1962的约4000个已上市药物的有效性评估，宣布开始DESI（Drug Efficacy Study Initiative)。Goddard 首先和美国国家科学院（NAS）、国家学术理事会（NRC）签订了合同，由国家级科学家按照学科对pre-1962药物做出有效性报告。同时，要求制药商在1967年1月14日前提交药物有效性证据。来自科学院的180位科学家分成30个课题组开始工作。他们审查和评估的依据是：

         1）制药商提供的药物简报；

         2）制药商提供的补充性有效证据；

         3）FDA文档；

         4）已有相关文献。

       Goddard以其无比的智慧和大无畏勇气开启人类药物史的一次革命，同时树立了很多敌人。只可惜，1968年由于Goddard 对儿童用大麻发表了不当言论而辞去了局长职务，由他推荐的Jey继任局长。截止1969年4月15日，NAS/NRC写出了有关4349个药物的2824份报告。FDA并没有马上公布这些报告，而是先由FDA的工作人员消化这些报告，并以此把药物分为四类： 

           1）effective 有效；

           2）probably effective 很可能有效；

           3）possible  effective 可疑有效；

           4）ineffective 无效。

       1）列入DESI 表，2）补充数据后列入DESI表，3）补充数据或退市，4）退市。

       FDA从1968年开始逐步在“联邦公告”（Federal Register）上公布评价结果。1969年到1970年大批药物的评价结果公布，DES转入了实施阶段（Drug Efficacy Study Implementation）。即随着Federal Register不断公布DES报告，无效药物开始退市。矛盾爆发了，制药商和美国医学会联手向FDA发难。1969年FDA拿Upjohn的Panalba（四环素和新霉素组合）开刀，拟将组合抗菌素类药物驱逐出市场。但是遇到了Upjohn的顽强抵抗。Upjohn认为FDA没有药物退市决定权，药物退市必须经过国会听证。美国医学会（AMA）站在Upjohn一边，说是“美国医生的自由用药权”不能侵犯。甚至当时FDA的顶头上司-美国健康，教育和福利局长Finch要求FDA放水Panalba。FDA新任局长Jey不惜与自己的老板反目，也要将Panalba驱逐出美国市场。最后美国最高法院驳回了Upjohn 的申诉，并修改了CFR，给予了FDA药物退市权。以此，FDA彻底将临床使用了多年的组合抗菌素下架美国市场。此事过后不久，Jey还是被迫辞去FDA局长的职务。

      截止到1984年《药物价格竞争和专利期补偿法案》颁布，美国FDA与美国国家科学院、美国学术理事会合作，通过文献评价，专家评议，临床试验相结合的方法，评价了3443个药物，其中：2252个有效，1015个无效，167个未定。

     由于1984年的Hatch-Waxman法制定了仿制药的新规则，1966年开始的美国药效性评价很好的解决了“新法规”管理“老药物”的难题，并使之与1984年法规衔接。DESI评价的药物数量之多，用人之多，占用的资源之多，利益对抗之复杂，在当时都是前所未有的！

三、 美国药效学评价成功的要素解析

1.“无效药物”的结论由谁来做，怎么做？聪明的Goddard把它交给了美国科学院和美国学术理事会（NAS/NRC）。由美国最高地位的科学家提交药效性评估报告，以取信于民。同时解决了FDA资源不足和技术能力欠缺的问题。

  2. FDA对NAS/NRC的报告再评估，控制评估报告出台的时间、数量和范围，以便各利 益方和FDA自己逐步适应、调整DESI过程。将评估（Drug Efficacy Study Initiative， 1966）和实施(Drug Efficacy Study Implementation，1969)分为两步走，给市场和企业改错的机会和时间。也给FDA自己提升水平，改正错误，调节利益的时间和空间。

  3. 在“联邦公告”上分批公布药物评估结果更彰显了药效学评价（DESI）的法律性和 强制性。

  4.“敲山震虎” ：一开始就抓住最有影响力的典型药物，拿大公司开刀，致使人们相信FDA实施DESI的坚定性，断掉劣质药的生存幻想。例如：1968年1月，FDA就在“联邦公告”宣布“生物黄酮素”（Bioflavonoids 维生素P）退市。之所以选择生物黄酮素，一是用药广泛，二是Bioflavonoids 背后的制药巨头：Abbott，Bristol-Myers和Merck。经过激烈的国会听证，以FDA胜利告终。

  5. 借用法律诉讼得到药物退市权：打赢Panalba的官司，击败Upjohn，使法官，陪审员，甚至民众相信FDA有能力独立判断药物退市，而不需要听证。它是改变美国法律历史的决定！因为这一案例，改变了美国药物退市需要法院听证的制度，将药物退市权交给FDA。

美国1966-1969年的药效评价（DESI）彰显了科学与法律相互协调和支持的重要性。科学支持了FDA的执法和相关的立法，而法律又强制制药业维护了科学的尊严。

最后，我想提及James Goddard对FDA、制药商、医生和病人之间相互关系的认识。他说：制药商负责生产符合质量要求的药物；FDA负责监督和测试这些药物生产和销售；医生合理的使用这些药物；病人吃下这些药物。他从不认为FDA对企业有“服务”的义务。如果Goddard有一点服务企业的想法，DESI是绝对搞不成的！企业逐利性与FDA监管是法理上的天敌。这两个对立体的平衡点就是高质量的药物。例如，美国在做药效学评价时，各评估小组严禁“药企利益人”参加。理顺这一重要的关系也是我们完成药物一致性评价的人文基础。

新闻来源：药智网