组蛋白甲基转移酶G9a 抑制剂的研究进展

王楚慧1，赵铜鑫1，陈维琳1，湛云鹏1，张涵煦1，尤启冬1,2，郭小可1,2*

（1. 中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室，江苏南京 210009；2. 中国药科大学药物化学教研室，江苏 南京210009）

[ 摘要] 组蛋白甲基转移酶G9a 可以催化组蛋白H3K9 发生单甲基化、二甲基化及缓慢的三甲基化，也可以特异性地催化一些非组蛋白如p53的甲基化。G9a 参与体内许多生物学过程，并与人类的各种疾病特别是肿瘤的发生和发展密切相关，被认为是一个具有广阔前景的肿瘤治疗新靶标。因此，G9a 抑制剂的开发受到广泛关注。综述近10 年报道的G9a 小分子抑制剂的研究进展，以期为现有抑制剂的临床进展和新型抑制剂的开发提供参考。

[ 关键词] G9a；抗肿瘤；小分子抑制剂；甲基转移酶

组蛋白甲基转移酶G9a 又称作常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（euchromatic histone-lysineN-methyltransferase 2， EHMT2），可以催化组蛋白H3第9 位赖氨酸（H3K9）和p53 的赖氨酸373（K373）的甲基化。G9a 样蛋白（G9a-like protein， GLP）也称EHMT1， 与G9a 在SET（suppressor of variegation 3-9，enhancer of zeste and trithorax）结构域有80% 的同源性，且二者可以形成异质二聚体。研究表明，G9a 与人免疫缺陷病毒-1（human immune deficiency virus-1，HIV-1）潜伏期的维持、可卡因的成瘾性、中枢神经系统紊乱、基因表达与转录及造血干细胞的分化等过程或疾病密切相关。此外，其还可作为p21 转录的辅助激活因子而导致细胞凋亡。大量证据表明，G9a在白血病、前列腺癌、肝癌和肺癌等多种癌症中均过度表达，G9a 基因的敲除可以抑制前列腺癌、肺癌等细胞的生长。在小鼠模型中，当敲除G9a 后，可以观察到急性粒细胞性白血病（acute megakaryoblasticleukemia，AML）发展变缓。由此可见，G9a 介导的组蛋白甲基化与肿瘤的发生发展密切相关，因此G9a 被认为是一个具有广阔前景的新型抗肿瘤靶点，其抑制剂的开发也受到越来越多的关注。

目前G9a 的抑制剂主要分为两类—— 天然产物抑制剂及合成小分子抑制剂。天然产物结构较复杂且选择性低，而化学合成小分子结构类型少、体内活性数据缺乏，并且均处于临床前研究阶段，这些都限制了其临床开发。因此，研究和发现结构新颖、活性较高且理化性质优良的抑制剂也逐渐成为各个研究者的目标。本文主要综述近10 年来报道的G9a 小分子抑制剂，以期为现有抑制剂的临床进展和新型小分子抑制剂的发现提供参考。

1 G9a 的潜在生物学功能及其与疾病的关系

G9a 属于蛋白质su(var)3-9（suppressor ofvariegation3-9）家族，位于常染色体chr6p21.31 ，含有保守的su(var)、enhancer of zeste、trithorax（SET）催化结构域。研究表明，G9a 主要催化介导H3K9 发生二甲基化（H3K9me2）， 另外也催化H3K9me、H3K9me3及H3K27 的甲基化修饰等。其可以将辅因子S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）的甲基转移到底物的赖氨酸残基上（见图1），使其发生甲基化修饰。除了以组蛋白为底物外，G9a 还可以催化一些非组蛋白发生甲基化，如催化p53 Lys373 发生二甲基化，从而使其丧失转录活性等。大量证据表明，G9a 在基因表达、转录调控，以及细胞分化、增殖、衰老等众多生物学过程中都扮演了重要的角色。G9a敲除的胚胎干细胞（embyronic stem cells，ESCs）虽然没有表现出明显的生长缺陷，但却显现出严重的分化缺陷[1]。G9a 也可以调控成人干细胞的分化，如G9a 的抑制会导致人类造血干祖细胞（hematopoietic stemandprogenitor cells，HSPCs）分化停滞。此外，研究表明，G9a 在维持基因沉默及哺乳动物DNA 甲基化中也发挥了重要作用。当G9a 因催化区域突变而丧失活性或基因敲除G9a 后均可导致小鼠胚胎发育迟缓，并在9.5 ~ 12.5 d 后死亡。G9a 重要且复杂的生物学功能决定了其在神经系统紊乱性疾病及恶性肿瘤中的重要作用。除了前文所提到的G9a 与白血病等多种癌症的关系外，还有研究表明，G9a 能够通过促进上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesionmolecule，EpCAM）基因启动子区的H3K9me2 修饰，从而抑制EpCAM 的表达，最终促进肺癌的侵袭和转移。在乳腺癌中G9a能够通过与Snail 相互作用，从而促进乳腺癌细胞发生上皮间叶细胞转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）。

综上所述，G9a 具有复杂的生物学功能，与神经系统的功能和疾病密切相关，并且在众多肿瘤中均过度表达。异常表达的G9a 可通过直接或间接的方式引发基因突变、扩增，或引起某些关键蛋白的表达和失活，最终导致肿瘤的发生。因此，G9a 在肿瘤中生物学功能的进一步研究对其抑制剂的开发具有重要的指导意义。

2 G9a 抑制剂

随着G9a 在疾病尤其是肿瘤的发生发展中的重要作用不断被发现，G9a 抑制剂的开发也逐渐受到关注，越来越多的G9a抑制剂被发现和合成。根据其来源不同，主要分为天然产物及其衍生物抑制剂和合成小分子抑制剂两大类。其中，按照作用方式，又可将G9a 抑制剂分为：SAM 竞争性抑制剂和底物竞争性抑制剂。由于几乎所有的组蛋白甲基转移酶都可利用SAM 催化底物发生甲基化，因此SAM 竞争性抑制剂对G9a 不具有选择性；而底物竞争性抑制剂对G9a 相较其他甲基转移酶选择性较好，抑制活性较佳，其与G9a 蛋白的复合物晶体结构如图2 所示。

天然产物抑制剂主要有两类： 一是毛壳素（chaetocin，1）及其结构简化得到的衍生物；二是西奈芬净（2，对G9a 的IC50 为509 μmol · L-1）及其结构修饰得到的类似物。由于天然产物存在结构较复杂、活性低以及选择性较差等问题，G9a 小分子抑制剂的开发逐渐受到关注。本文主要针对G9a 的小分子抑制剂进行综述。目前已被成功合成的小分子按结构主要分为以下6 类：喹唑啉类、苯并咪唑类、螺环-吲哚类、喹啉类、蒽环并异唑类及其他类抑制剂。本文从发现优化及生物活性等方面对各类小分子抑制剂展开介绍。

2.1 喹唑啉类抑制剂

2.1.1 BIX01294

化合物BIX01294（3） 是首个被报道的赖氨酸甲基转移酶小分子抑制剂，也是最早被发现的G9a 选择性小分子抑制剂。GLP 与BIX01294 的晶体复合物解析表明其是底物竞争性抑制剂[37]。2007 年，Kubicek 等通过高通量筛选125 000 个化合物后发现了能够选择性抑制G9a/GLP 的BIX01294。但是BIX01294 对GLP（IC50 = 0.7 μmol · L-1） 的选择性高于G9a（IC50 = 1.9 μmol · L-1）。在细胞水平，BIX01294 在4.1 μmol · L-1 时即可下调H3K9me2 表达，而不会改变H3K9me1 和H3K9me3 的表达水平，也不改变H3K27、H3K36 和H4K20 的甲基化表达。但是BIX01294 也存在一些问题，如对G9a 的抑制活性低，其产生相应细胞活性的浓度也会导致细胞毒性同时产生，这也限制了BIX01294 作为G9a 和GLP 化学探针的使用。

2.1.2 UNC0224

为了提高化合物BIX01294 的活性，Liu 等通过基于结构的药物合理设计与改造，发现活性和选择性均较好的G9a 抑制剂UNC0224（4，IC50 =15 nmol · L-1）。通过对GLP-BIX01294 共晶复合物的研究，Chang 等发现，BIX01294 的4 位苄基位于结合口袋之外；因此该团队推测，BIX01294 的4 位1-苄基哌啶-4-氨基可以被小基团如1-甲基哌啶-4-亚氨基或更小的氨基取代，而且还会降低其相对分子质量从而提高其细胞活性。通过共晶复合物还发现，BIX01294虽然占据了GLP 绝大多数活性口袋，但是并没有伸入赖氨酸口袋[36]。因此，为了更好地占据狭长的赖氨酸口袋，Liu 等通过保留BIX01294 的2 位活性氨基，并对4 位氨基进行修饰，同时在7 位引入7-氨烷氧基侧链，合成了化合物UNC0224。与化合物BIX01294相比，化合物UNC0224 的活性显著提高[Kd =（23 ±8） nmol · L-1]，理化性质也得到改善，并且毒性较低，IC50/EC50 比值较高。此外，化合物UNC0224 具有很好的选择性，其对G9a 和GLP 的抑制活性为SETD7和SETD8 的1 000 倍，因此其应用范围较广，被当作工具分子来使用。

2.1.3 UNC0321

G9a-UNC0224 共晶复合物是G9a 和小分子抑制剂的首个共晶结构。Liu 等通过对该结构的分析，对UNC0224 进行结构改造后发现了化合物UNC0321（5）。UNC0321 是目前所报道的活性最好的G9a 抑制剂（IC50 = 6 nmol · L-1），Ki 为63 pmol · L-1 ，分别较化合物BIX01294 和UNC0224提高了250 和40 倍。与此同时，化合物UNC0321 对G9a 具有高度的选择性，但是其对多种细胞株活性均较低，原因可能是其极性太大从而导致透膜性较差。

2.1.4 UNC0638

为了改善UNC0321（5）的细胞活性，Vedadi 等设计合成了一系列类似物，最终发现了活性较好的化合物UNC0638（6）。其是G9a（IC50 <15nmol · L-1，Ki = 3 nmol · L-1）和GLP（IC50 = 19 nmol · L-1）的底物竞争性抑制剂。与UNC0321 相比，化合物UNC0638 透膜能力增强，因此细胞活性得到较大提高，能显著下调细胞内H3K9me2表达，IC50 为82 nmol · L-1。此外，UNC0638 具有很好的选择性，其对G9a 和GLP的抑制活性是对其他甲基转移酶或表观遗传靶点，如SUV39 同源蛋白1 （suppressor of variegation3-9homologue 1，SUV39H1）、EZH2（enhancer of zeste 2polycombrepressive complex 2 subunit，也称KMT6A）DNA 甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMT1）等的200 倍，是G 蛋白偶联受体、激酶、离子通道和转运体的100 倍。相比于目前大部分直接敲除G9a和GLP 的研究，UNC0638 仅抑制G9a 与GLP 的酶功能，而不会影响mRNA 与蛋白质的水平。因此，UNC0638 可以用来区分G9a/GLP 的酶功能和非酶功能[38]。研究表明，在有效剂量下，UNC0638 在7 个细胞株中的毒性都很低，IC50 与EC50 的比值为138 。与BIX01294（IC50/EC50 = 5.6）相比，UNC0638 极大地提高了细胞毒性与活性之比，使其应用范围更加广泛。

综上所述，UNC0638 对G9a 的抑制活性好，细胞毒性小，且理化性质良好，使得研究人员对G9a 和GLP 在表观遗传领域的作用有了更深入的认识；但是UNC0638 体内药动学性质较差，因此其不适用于动物实验。

2.1.5 UNC0631 和UNC0646

通过对喹唑啉骨架构效关系的深入研究，Liu 等发现了新的化合物UNC0631（7，IC50 = 4 nmol · L-1）和UNC0646（8，IC50 = 6 nmol · L-1）。UNC0631 和UNC0646 体外活性较高，可以很好地降低H3K9me2 表达，并且都具有较好的脂溶性，细胞毒性较低。此外，UNC0631 和UNC0646 对G9a/GLP 的选择性均较好。与UNC0638 相比，UNC0631 和UNC0646 能作为工具分子对特定细胞株进行研究。

2.1.6 UNC0737

为了验证G9a-UNC0224 共晶复合物中G9a 的Asp1083 与UNC0224 喹唑啉母核4 位亚氨基之间氢键的重要性，Vedadi 等设计合成了UNC0638 的N-甲基化类似物UNC0737（9，GLP：IC50 > 1 000 nmol · L-1；G9a：IC50 = 5 000 nmol · L-1）；活性测试结果显示，UNC0737 对G9a 和GLP 的活性不到UNC0638 的1/300，因此其主要在研究过程中被作为阴性对照。

2.1.7 UNC0642

为了改善UNC0638 的体内药动学性质，Liu 等对UNC0638 进行结构优化，得到G9a 和GLP 的首个体内化学探针——UNC0642（10）。研究表明，UNC0642 在雄性瑞士白化小鼠（Swiss Albino）中血浆浓度远高于UNC0638，因此适用于动物实验。UNC0642 是一个底物竞争性抑制剂，Ki 为（3.7 ± 1）nmol · L-1，对G9a 和GLP 体外抑制活性较高（IC50 < 2.5nmol · L-1），且选择性良好；此外，UNC0642 细胞活性高而细胞毒性较低，可以显著下调肿瘤细胞和正常细胞H3K9me2 表达，这使得其应用范围更加广泛。

2.1.8 UNC0965

Konze 等报道了UNC0638 的生物素标记衍生物UNC0965（11，IC50 < 2.5 nmol · L-1）。其体外活性和细胞活性均较高，可以作为一个有效的化学探针，利用基于化学抑制剂的染色体免疫沉淀反应方法（chemical inhibitor-basedchromatinimmunoprecipitation，chem-ChIP） 来定位G9a 在染色体上的位置。

2.1.9 E67、E70 和E72

Chang 等[49] 基于对BIX01294（3）结构修饰的启发，设计合成了新的喹唑啉类衍生物E67（12）、E70（13）和E72（14）。该类化合物含有类似赖氨酸和甲基赖氨酸的结构。这些修饰很好地提升了化合物对GLP 的抑制活性，E67 的IC50 为（273 ± 10） nmol · L-1，Kd 为（244 ± 29） nmol · L-1 。E70 为E67 的单甲基化类似物，其Kd 与E67 的相近[（203 ± 26） nmol · L-1]，但其IC50 较大（1.3 μmol · L-1）。除了与E67 相似的结构修饰，E72 还引入了5-氨戊烷基，进一步提升了化合物对GLP 的抑制活性[IC50 =（164 ±20）nmol · L-1，Kd =（136 ± 22）nmol · L-1）]。E72 细胞毒性较低，但细胞活性较差，因此还有待进一步修饰以获得细胞活性更高的化合物。

2.1.10 TM2-115、867750 和867751

化合物TM2-115（15，IC50 = 32 nmol · L-1）在体外可通过抑制寄生虫组蛋白甲基转移酶的活性而快速且不可逆地杀死疟原虫，因此作为特异性的寄生虫组蛋白甲基转移酶抑制剂被研究和开发；且其在小鼠模型上对抗伯氏疟原虫和恶性疟原虫均口服有效。为了进一步提高该类化合物体外抗疟活性及其对伯氏疟原虫抗增殖的选择性，通过对其构效关系的深入研究，发现了具有很高的抗Pf3D7（P. falciparum） 活性的化合物867750（16，IC50 =37.6 nmol · L-1）。该化合物所具有的29位哌啶环可阻止CYP450 的氧化，因此代谢稳定。化合物867751（17）以甲基取代化合物867750 的4位哌啶胺上的苄基，其对G9a 的抑制活性与化合物867750 接近（IC50 = 36.6 nmol · L-1）。因此，推测二氨基喹唑啉骨架结构的化合物极有可能发展成为目前急需的新型抗疟药物，但其药动学性质还有待进一步改善。

2. 2 苯并咪唑类抑制剂

2.2.1 BIX01338

BIX01338（18）也是Kubicek 等通过高通量筛选得到的活性较好（IC50 = 4.7 μmol · L-1）的化合物。其抑制作用相对广泛，机制研究表明，BIX01338 为SAM 竞争性抑制剂，故对G9a 选择性较差。

2.2.2 BRD9539 和BRD4770

2012 年，Yuan 等以BIX01338 为基础，通过合成一系列2-取代苯并咪唑结构的化合物而发现了BRD9539（19）及其甲酯化产物BRD4770（20）。化合物BRD9539 对G9a 的IC50为6.3 μmol · L-1，且为SAM 竞争性抑制剂，抑制率随着SAM 浓度的升高而降低。虽然相比其他甲基转移酶，如SUV39H1、SUV39 同源蛋白2（suppressor ofvariegation3-9 homologue 2，SUV39H2）、赖氨酸特异性甲基转移酶2A（lysine(K)-specificmethyltransferase2A，KMT2A）、含有SET 结构域的赖氨酸甲基转移酶7（SET domain containinglysine methyltransferase7，SETD7）、SETD8、蛋白质精氨酸甲基转移酶1（protein argininemethyltransferase 1，PRMT1）、PRMT3、PRMT5、DNMT1 和组蛋白去乙酰化酶1-9（histone deacetylases 1-9，HDAC1-9），BRD9539 对G9a 选择性较佳，但其也可以同样的活性抑制PRC2-EZH2（polycomb repressive complex 2-enhancerof zestehomolog 2），并可在40 μmol · L-1 的浓度下抑制结合SET 结构域细胞核受体蛋白1（nuclear receptor bindingSET domain protein 1，NSD1）。目前关于其抑制GLP的活性尚少见报道，因此其是否是一个G9a 和GLP 的选择性抑制剂还有待考证。

化合物BRD4770（20，IC50 = 5 μmol · L-1）的活性及选择性均优于化合物BRD9539。其在浓度为10 μmol · L-1时可以显著降低细胞H3K9me2 和H3K9me3 表达，提高H3K9me1 表达，H3K27me3 表达则不受影响。此外，研究表明，即使给药72 h，BRD4770 也不会诱导胰腺癌-1（pancreatic cancer-1，PANC-1）细胞中细胞凋亡蛋白酶Caspase 3/7 的活性，而用BIX01294 仅给药12 h 即可增加细胞内该酶的活性，表明BRD4770细胞毒性较低。

2. 3 螺环- 吲哚类抑制剂

2014 年，Sweis 等[54] 报道了化合物A-366 （21），其对G9a 和GLP 的IC50 分别为3.3 和38 nmol · L-1。A-366 具有全新的螺环（环丁基-1，3' -吲哚）- 2' -胺的母核结构。机制研究表明，化合物A-366 为底物竞争性抑制剂，其与G9a 的共晶复合物也证实了这一点；该共晶结构还揭示，A-366 与G9a/GLP 的Asp1074 和Asp1078 以氢键结合，其7-氨环丙氧基与赖氨酸结合通道结合，类似于化合物UNC0224 和UNC0638 与G9a 的结合模式。A-366 对G9a 和GLP 选择性高于其他甲基转移酶，包括SUV39H2、MLL1、SETDB1、SETD7、SETD8、PRMTs（1，3，5，6，8）、SMYD2（SETand MYND domaincontaining 2）、SMYD3、EZH1、EZH2、SUV420H1、SUV420H2 和 DNMT1。对于人类前列腺癌细胞株PC3，用A-366 在3 μmol · L-1 浓度下给药72 h 后， 其H3K9me2 表达可下降约50%，H3K27me3 和H3K36me2 的表达则不受影响。

2. 4 喹啉类抑制剂

Srimongkolpithak 等 发现了具有喹啉骨架的全新的G9a 抑制剂——HKMTI-1-247（22） 和HKMTI-1-248（23）。机制研究表明， 该类化合物为底物竞争性抑制剂，化合物HKMTI-1-247 和HKMTI-1-248 活性较高，约为化合物BIX01294 的5倍，其抑制G9a 的IC50 分别为（13 ± 1）和（31 ± 3）nmol · L-1 ； 此外，HKMTI-1-247 和HKMTI-1-248 对G9a 有很好的选择性，在50 μmol · L-1 的浓度下，除了对SETD2 和EZH2 有中等程度的抑制活性外，对其他甲基转移酶抑制活性均很低。

2. 5 蒽环并异噁唑类抑制剂

目前抑制剂的发现主要倾向于高通量筛选（highthroughputscreen，HTS）和对现有抑制剂如BIX01294等的结构修饰。笔者课题组通过计算机辅助药物设计中形状相似性搜索（shape-based virtualscreening）方法，对商业化合物库进行虚拟筛选，发现、设计和合成了一类以“6H-蒽环[1，9-cd] 异噁唑-6-酮”为骨架的全新的G9a 抑制剂。课题组先以化合物UNC0638 为基础构建形状相似性ROCS（rapid overlay of chemicalstructures）模型，对ChemDiv 数据库进行虚拟筛选，得到了以“6H-蒽环[1，9-cd] 异噁唑-6-酮” 为骨架的化合物CPUY074001（24）； 其在10 μmol · L-1 浓度下对G9a 的抑制率为39.34%。课题组继续以CPUY074001 作为苗头化合物，通过对CPUY074001 与G9a 结合模式和三维- 定量构效关系（3D quantitativestructure-activityrelationship，3D-QSAR）的结果分析，设计合成了2 个系列的化合物；其中有部分化合物表现出较好的活性，且对多株肿瘤细胞表现出很好的抗增殖活性；其中，CPUY074020（25）不仅具有良好的G9a 抑制活性和肿瘤细胞株抗增殖活性，而且还可以降低H3K9me2 的表达，诱导肿瘤细胞的凋亡。此外，CPUY074020 还表现出很好的体内药动学性质，有望成为一个具有开发前景的先导化合物，为后续新型G9a 抑制剂的研究提供参考。

2. 6 其他类抑制剂

2.6.1 DCG066

Kondengaden 等通过虚拟筛选，发现了一个具有全新骨架结构的G9a 抑制剂DCG066（26）。DCG066 可以直接与G9a 结合并在体外抑制其甲基转移酶的活性。DCG066 抑制G9a 高表达的白血病细胞株K562 的IC50 为（1.7 ± 0.1） μmol · L-1，且其细胞毒性较低。因此，DCG066 既可以作为先导化合物为G9a 抑制剂的后续研究提供参考，也可以作为探索G9a生物学功能的化学探针。

2.6.2 CBC-12、AO-153 和CM-272

近期研究发现，DNMT 抑制剂CBC-12（27）在体外也具有G9a 抑制活性（IC50 = 70 μmol · L-1）。CBC-12 所具有的长链骨架也提示新的抑制剂骨架的发现。分子对接结果显示，化合物CBC-12 可能通过占据辅因子结合口袋来抑制G9a，因此推测其为SAM 竞争性抑制剂。此外，AO-153  和CM-272作为2 种新的G9a 抑制剂也已被发现，但其结构信息目前尚不明确。因此，发现和寻找具有全新结构骨架及活性良好的G9a 抑制剂仍具有广阔的前景。

3 结语与展望

综上所述，组蛋白甲基转移酶G9a 可以催化组蛋白和非组蛋白靶点发生甲基化。其在众多生物学过程中都扮演了很重要的角色，与肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化以及运动能力改变等密切相关。基于这些重要的功能，G9a 逐渐被认为是一个有前景的新型抗肿瘤靶点。近10 年来关于G9a 生物学作用的研究也推动了其选择性小分子抑制剂的开发。

尽管G9a 复杂的生物学功能已不断被揭示，但其抑制剂的开发仍处于起步阶段。首先，自2007 年首个合成小分子BIX01294 被报道以来，目前已有不少结构类型的小分子G9a 抑制剂被发现，但其发现途径仅限于化合物的高通量筛选和对已知化合物的结构改造，利用计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD）等其他手段发现具有全新结构的G9a 抑制剂仍然具有较大的研究空间。其次，为了更好地探索G9a的生物学作用，还需要发现更多的具有良好的体内外活性、较好的选择性以及优良理化性质的高质量的化学探针。此外，由于G9a 与GLP 高度同源，所以几乎全部的抑制剂对G9a 和GLP 均无很好的选择性。因此迫切需要发现特异性的高选择性的G9a 抑制剂，以有效区分G9a 和GLP，进而研究各自的生物学作用。最后，虽然临床前研究结果显示小分子抑制剂能较快地抑制G9a 的酶活性，下调相应组蛋白甲基化的表达。但是通常需要作用7 ~ 10 d 后才能显著抑制相应细胞的增殖，提示抑制剂可能起效较缓慢，这也可能是阻碍其向临床推进的一个原因。

综上所述，本文阐述了G9a 的生物学功能及其在人类众多疾病中的作用，以及目前所报道的各类G9a小分子抑制剂，而目前对G9a 生物学功能的认知仍不全面，其抑制剂的研究更是处于起步阶段。因此，对G9a 在肿瘤中生物学功能的进一步研究也将指导其抑制剂的开发。本文旨在为靶向G9a 的成药性小分子抑制剂的开发提供参考，希望能为现有抑制剂的临床进展和新型抑制剂的开发提供帮助。

●感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2018年第4期。

●《药学进展》杂志, 由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，月刊，80页，全彩印刷。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。

《药学进展》注重内容策划，加强组稿约稿，深度挖掘、分析药学信息资源，在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相结合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实用性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子0.760，具有较高的影响力。

《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构百余位极具影响力的专家组成。

《药学进展》编辑部官网：www.cpupps.cn；邮箱：[email protected]；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！

● 想回顾《药学进展》编委会主办和协办过的精彩活动吗？请戳这里！

→ 2018年首届“钟山峰会”在宁召开，院士领衔药界精英齐聚江北新区，《药学进展》编委汇智金陵，为医药产业发展建言献策！

→ 群英荟萃：《药学进展》编委会暨“第四届药学前沿高峰论坛”精彩回顾（I）

→ 群英荟萃：《药学进展》编委会暨“第四届药学前沿高峰论坛”精彩回顾（Ⅱ）

→ 群英荟萃：《药学进展》编委会暨“第四届药学前沿高峰论坛”精彩回顾（III）

→ 双创响江苏，献礼十九大  |“健康中国”生物医药创新创业大赛隆重召开

→ 盛邀 | 2017第二届创新药物研发与应用大会  热忱欢迎您参会！

→ 由《药学进展》编委会协办的第三届“基因治疗产业发展论坛”在京成功举办！

→ 创新创业，集群发展 ——生物医药协同创新新方向

→ 孤儿药的忧伤与曙光- 第三届中国孤儿药研发论坛精彩回顾（I）

→ 孤儿药投资进行曲—第三届中国孤儿药研发论坛精彩回顾II

→ 孤儿药研发多方协奏曲—第三届中国孤儿药研发论坛精彩回顾III

→ 放眼国际，聚焦创新｜2017中国医药研发创新高峰论坛隆重召开！

→ 优秀项目、金融资本、产业平台精准对接——“2017 杭州生物医药产业创新与投资洽谈会”在苏举办

→ 智汇江苏，共创未来：“大院大所江苏行”生物医药专题推介会精彩回顾（Ⅰ）

→ 智汇江苏，共创未来：“大院大所江苏行”之走进南京生物医药谷暨创药汇-生物医药产业创新与投融资高峰论坛精彩回顾（II）

→ 年会巡礼：《药学进展》编委会暨“第三届药学前沿高峰论坛”精彩回顾（Ⅰ）

→ 年会巡礼：《药学进展》编委会暨“第三届药学前沿高峰论坛”精彩回顾（Ⅱ）

→ 年会巡礼：《药学进展》编委会暨“第三届药学前沿高峰论坛”精彩回顾（Ⅲ）

→ 年会巡礼：《药学进展》编委会暨“第三届药学前沿高峰论坛”精彩回顾（IV）

→ 精准医疗时代，还需精准研发——《药学进展》-复星医药第二届专题学术研讨会纪实

→ 国际仿制药发展前沿与一致性评价关键技术高峰论坛隆重开幕