2018年6月15日,广大晚期肿瘤患者翘首以盼的PD-1/PD-L1药物终于在国内获批上市并获得了第一个适应症[图1],即Nivolumab用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展/不耐受的局部晚期/转移性非小细胞肺癌成人患者,这标志着国内的肿瘤治疗正式进入免疫(I-O)的新时代。
图1:Nivolumab国内获批上市公告
正所谓成也I-O败也I-O,PD-1/PD-L1药物在非小细胞肺癌、头颈鳞癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等多个癌种中,失败的I-O临床试验中也屡有披露。造成这些试验失败的缘由有很多,笔者仅从生物标志物(Biomarker)的角度进行下剖析,那就先聊一聊尿路上皮癌的IMvigor-211试验。
1. 试验设计
IMvigor-211 [Lancet 391:748-757, 2018] 是一项关于局部晚期/转移性尿路上皮癌(UC)的III期多中心开放标签的临床试验,合计入组931位经铂类化疗后的UC患者;试验组使用PD-L1药物-Atezolizumab(1200mg q3w),而对照组使用常规化疗长春氟宁(320mg/m² q3w)或紫衫醇(175mg/m² q3w)或多西他赛(75mg/m² q3w)[图2]。
图2:IMvigor-211研究流程图
2. 主要结果
本研究的主要终点为PD-L1≥5%的入组UC患者的总体生存(OS):总体比较两组之间没有显著性差异(HR=0.87, 95%CI 0.63-1.21)[图3],进一步分析两组之间的中位OS和1年OS率也差异不大,因此本研究宣告Fail。
图3:比较Atezolizumab与化疗对于PD-L1≥5%UC患者OS影响。
1. PD-L1表达
IMvigor-211的主要研究终点预设了一个限定条件是PD-L1≥5%的UC患者,是不是由于由此而引起引起失败呢?因此,这个研究做了两个队列的回顾性分析:(1) PD-L1≥1% UC组;(2) 不考虑PD-L1表达的意向性治疗(ITT)UC组。在PD-L1≥1%组,接受Atezolizumab治疗相较常规化疗未体现出生存优势(HR=0.87,95%CI 0.71-1.05);在ITT组,接受Atezolizumab治疗相较常规化疗获得更好的生存[图4]。因此,PD-L1表达或许对于UC的I-O治疗不是好的Biomarker。
图4:比较Atezolizumab与化疗对于ITT组的UC患者OS影响。
2. 肿瘤突变负荷(TMB)
IMvigor-211对UC患者的留有肿瘤组织的TMB进行了分析,中位TMB为9.65/Mb;在高TMB组中,接受Atezolizumab治疗的UC患者的OS显著性的好于接受化疗的UC患者,反之在低TMB组未表现出两组差异 [图5]。
图5:TMB对于UC患者接受Atezolizumab/化疗的生存影响
对于高TMB组来说,添加PD-L1表达的筛选是否能够增加获益呢?答案是肯定的。对于高TMB且PD-L1≥5%的患者,Atezolizumab组的中位OS比化疗组要长7.2月;对于高TMB且PD-L1<5%的患者, 两组之间无统计学差异 [图6]。
图6:TMB+PD-L1表达对于UC患者接受Atezolizumab/化疗的生存影响
小结一下:对于晚期/转移性UC的I-O治疗来说,TMB比PD-L1表达更为有预测价值,且这两个指标联合使用意义更大。
1. DNA损伤修复相关基因(DDR)
一项发表于《J Clin Oncol》研究共纳入60位接受Atezolizumab/Nivolumab治疗的晚期UC患者, 发现DDR突变(尤其是DDR-有害突变)在ORR/PFS/OS方面分析都能提示晚期UC患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益 [详见公众号文:精准泌外∣DNA损伤修复基因对于晚期尿路上皮癌的杠杆效益]。
2. 效应T细胞表达指数
一项发表于《Nature》研究表明,通过分析CD8A/IFNG/GZMA/CXCL9/CXCL10等效应T细胞相关RNA表达,构建效应T细胞指数(Teff指数),发现CR/PR患者相较SD/PD患者有更高的效应Teff指数,且效应Teff指数与Atezolizumab治疗后的OS正相关 [详见公众号文:学术前沿∣“三位一体”模式助力尿路上皮癌精准免疫]。
3. TGFβ表达
同上文的研究, 通过分析RNA-seq检测比较CR/PR患者和SD/PD患者的基因表达差异,发现了唯一的一条与缓解(PR+CR)负相关信号通路,即细胞因子及其受体信号通路。这通路中又以TGFB/TGFBR2为代表,其表达量与Atezolizumab疗效(ORR/OS)呈负相关 [详见公众号文:学术前沿∣“三位一体”模式助力尿路上皮癌精准免疫]。
4. TCGA分型
在Checkmate-275试验中,Cluster-II以及Cluster-III亚型的患者接受Nivolumab治疗有较高的ORR,分别为31%及27%;在IMvigor-210试验中,Cluster-II亚型接受Atezolizumab一线/二线治疗都有较高的ORR,分别为30%及34%;在一线治疗中,Cluster-II以及Cluster-IV亚型的患者接受Atezolizumab治疗有较好的中位OS。因此,Cluster II是PD-1/PD-L1治疗获益较大的亚型 [详见公众号文:肿瘤精准免疫治疗第四弹-尿路上皮癌]。
一宁老师有话说:
1. 不同癌种的I-O治疗的疗效预测Biomarker应该是不一样的。
2. 同样有预测效能的Biomaker,不同癌种的Cut-Off值是有待验证的。
3. 多个生物标志物的联用乃至预测综合模型是达到预测效能最佳化的必由之路。
4. 若以生物标志物作为入组标准进行临床试验,既不能因循守旧,又不能过于激进。
5. Biomarker在I-O治疗中实际应用有待真实世界研究进行外延式拓展。
6. 仁东医学-万人肿瘤免疫方舟计划一体化解决以上的五条焦点问题。