▎学术经纬/报道
（原文发表于2017年4月13日，发布时有修改）
近10年来的科研成果在他生动的讲述中娓娓道来，一个个学术前沿的抽象名词仿佛被赋予了灵动的生命，丝丝入扣地描绘出细胞深处的免疫机制。我们被邵峰博士亲切风趣的讲述深深感染：看似轻松平实的比喻背后，是十年辛苦不寻常的科研积淀，更浸透了他和团队内心对科学事业的热爱与感情。我们愿与读者一同共勉这份感人的砥砺与执着。
探索细胞焦亡之谜：置诸死地而后生
▲细胞焦亡发生过程（图片来源：Nature Reviews Microbiology）
药明康德：在您的学术生涯中，有过不少科研领域的转变。您曾在美国从事细菌毒素生物化学功能和植物天然免疫研究，2005年回国后转战病原细菌感染宿主细胞机制，2007年之后又开始聚焦哺乳动物天然免疫防御的分子机制。过去有媒体报道过，在2011年里程碑性质的学术论文问世之前，您的团队也承受了很大的压力，请问您当初转变科研方向的初衷是什么？目前的研究焦点对您而言有最大的学术价值又是什么？
邵峰博士：我在密西根大学的博导Jack Dixon教授对我的科研理念有深远的影响。他曾对我说，科学家在取得了一定的学术成果之后，应该继续开拓新的领域，而非不断重复自己。当我和团队发现和揭示了多个病原菌感染生物宿主细胞的奇妙机制后，我希望继续往前迈进一步，做一些更为挑战和有影响力的研究，于是转向宿主细胞本身，研究在细胞质内启动和实施对入侵的病原的免疫防御机制。
这是一个年轻充满未知的领域。在我们刚刚开始转向的时候，学术界对细胞质内如何识别进而启动抗细菌的天然免疫反应了解得非常少，仅仅知道可能存在一类被假定为炎症小体的蛋白复合体，通过激活半胱天冬酶（caspase家族蛋白酶）而诱导细胞发生焦亡（一种细胞炎性坏死），但对于病原菌释放的各种内外毒素信号如何被宿主细胞识别、进而如何激活炎性半胱天冬酶（caspase-1）、以及半胱天冬酶如何导致细胞焦亡都了解甚少。
▲在哈佛大学从事博士后研究期间的邵峰院士
另外，长期以来，因为抗生素的有效性，多数病原菌对人体的侵袭并未获得足够的研究重视，但抗生素的使用并非万能。滥用抗生素会引发细菌耐药性；重度败血症患者几乎无药可治；另外，一些免疫反应还可能与癌症等其他疾病的发生有密切关系。而对宿主细胞天然免疫机制的研究，无疑是破解这些难题的一把金钥匙。
药明康德：您的团队多年来在国际一流学术杂志上发表了许多重磅论文，您觉得最为重要和自豪的学术成果有哪些？
邵峰博士：2007年初我们团队在《科学》杂志上发表了一篇论文，这是我们在细菌感染机制方向的一个代表性研究成果，揭示了病原细菌如何通过一种不可逆的“去磷酸化”修饰，进而拮抗宿主细胞的免疫炎症信号通路的全新机制。这个工作在生化机制和蛋白质翻译后修饰调控上，极具新颖性和原创性，论文至今已经被引用超过300次。
转换研究方向后，2011年我们在《自然》杂志上发表了具有里程碑意义的论文。我们找到了哺乳动物细胞内直接识别病原菌鞭毛素及相关结构分子的免疫受体NAIP；这是免疫学家长期寻而未果的受体分子，负责激活下游的炎症免疫反应信号通路。这篇论文至今已经被引用500次。随后几年我们还陆续鉴定出了另外两个胞内天然免疫受体，也都在发表在《自然》上：其中一个就是识别胞内脂多糖（LPS，俗称内毒素）。非常意外也很有意思的是，内毒素的识别并不像人们预期的那样，需要结合NAIP类似的NLR（NOD-like receptor）家族蛋白免疫受体分子，而是由负责启动细胞焦亡的炎性半胱天冬酶（caspase-4/5/11）直接完成。
在2015年和2016年我们还就发现和鉴定炎症小体下游的GSDMD蛋白的研究发表了另外两篇《自然》文章，首次揭示和阐明了细胞焦亡的机制：caspase蛋白酶通过切割由500多个氨基酸组成的GSDMD蛋白，会使该蛋白N、C两端的结构域分开，进而释放N端的片段，GSDMD蛋白N端片段可以识别并结合细胞膜上的磷脂类分子，并进一步在细胞膜形成孔洞，导致细胞渗透压变化，最终使得细胞膜裂解，发生焦亡。
▲细胞焦亡发生机制（图片来源：Nature）
从转化试验到转化医学：天堑筑通途
谈起生命科学的深度和广度，邵峰博士说科学的天很高，踏实做学问就好，其它一切只是副产品。一点点接近生命的真相，这就是科学研究最吸引人的地方。
药明康德：作为中国最年轻的院士之一，在宿主细胞质天然免疫机制这个年轻的学科领域，您过去能发表这么多具有里程碑性质的论文，您觉得自己相较于一些同行而言，取得成功的诀窍有哪些？
邵峰博士：生物医学研究的一个最终目的是为了解决临床医疗的难题。每天在全世界无数所医院里，医生面临的医学难题数不胜数，但哪些难题具有研究的可能性，以及这些医学难题如何才能被转化成为可研究的实验课题，是从事基础科学的人员在寻找研究方向时，首先需要回答的问题。所以转化医学研究的最初起点，其实是将医学难题转化为可以研究的实验模型。
关于课题研究的具体设计，则更体现一个团队的综合能力。不仅要对相关基础科学具备一流的把控能力，对最新的各种实验技术和平台的熟悉掌握，更要对课题实验中的各个具体步骤和不同侧面数据之间的逻辑关系，能有非常精确和严密的理解，这样才能多快好省地完成实验，推进课题，最终解决科学问题。
比如在发现和鉴定GSDMD蛋白是执行细胞焦亡中的关键分子的研究中，我们团队首先是将细菌感染过程中LPS诱导的细胞焦亡，成功转换成了另一个更为高效但依然保真的细胞水平实验模型。这个模型使得LPS诱导细胞发生焦亡的比例，从30-40%提高到95%以上。正是利用这个简单的实验体系，我们通过CRISPR-CAS9基因剪辑技术，对细胞中超过2万多个基因做系统筛查，从而成功找到GSDMD这个因子，然后我们再在小鼠层面敲除GSDMD基因，证实其对LPS诱导的败血症必不可少。
我们团队论文发表的同期，国际上也有其他科研团队就同一课题找到了GSDMD基因，发表了类似的研究结果。但我们了解到，竞争团队是在小鼠层面进行了超过2万多个基因的敲除和筛选。可想而知，这样的实验模式所耗费的人力、物力和时间，比我们团队采取的研究体系和策略要高几个数量级，但能够成功的几率恐怕更低。所以如何入手研究一个科学难题，其中有很多值得深入思考和体会的东西。
▲邵峰院士在实验室里进行研究工作
药明康德：目前对于抗生素的替代产品还非常有限，动植物体内活性抗炎因子提取、噬菌体病毒疗法尚未广泛用于临床使用。您觉得在转化医学领域，细胞天然免疫机制在转化医学领域有哪些空间？您是否也会考虑开启科学家创业模式？
邵峰博士：宿主的天然免疫反应就好像一把双刃剑，它既可以通过细胞焦亡活化免疫系统对抗致病菌，但过度的免疫和炎症反应也可能引发致命疾病，比如败血症及其引发的多器官衰竭。据国外流行病学调查显示，全球范围内每年新增败血症患者数量超过1800万人，其病死率已经超过心肌梗死，成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足进步，败血症病人的生存时间仍然很短，病死率没有明显下降。
目前败血症并没有特效药物可以治疗，这也是我们可以努力的方向。鉴于GSDMD蛋白介导的细胞焦亡在败血症的动物模型中显示出关键作用，我们希望从机体天然免疫机制出发，开发出基于细胞焦亡相关蛋白为靶点的特异性抑制剂，通过抑制过度的炎症反应，看是否能够研制出有效的败血症药物。
科学家创业有很多积极的榜样。毕竟科学研究最终是要实现在临床上的成果转化，如果有机会，我也希望能够参与和医药创新有关的产业化项目。
生逢其时，在科技创新最好的年代
▲邵峰院士在自己的办公室里
目前，我们团队已经就细胞质天然免疫和细胞焦亡机制发表了一些重要研究论文，但是这个领域还有许多未解之谜。比如Gasdermin (GSDM) 家族蛋白种类有很多，它们都具有让细胞发生焦亡的能力，但其它家族成员的生物学功能是什么，在什么样的生理病理条件下会被激活、以及激活的分子机制是什么，我们还有很多功课要去做。另外，也许生物体不同类型细胞的细胞质内，还存在着其他探测外来病原体信号的分子机制，而炎症小体信号通路下游，也许也还存在细胞焦亡之外的其他反应。这些都是感染和免疫学领域的未解之谜。科学上只有第一，没有第二，随着更先进的硬件设备和诸如基因编辑等新技术的问世，我希望我的团队能够在这个领域做出更多、更重要的科研成果。
参考资料
[1] 2019未来科学大奖获奖名单公布：邵峰、王贻芳、陆锦标、王小云获奖。Retrieved Sep. 8, 2019, from http://www.futureprize.org/cn/nav/detail/750.html
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