本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(08): 638-640
作者：管娜
单位：北京大学第一医院儿科
儿童原发性肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)的治疗存在争议和困惑，治疗效果存在个体差异，不同个体采用何种方案需多方面权衡斟酌。现结合新近的临床证据，就不同临床类型的治疗选择以及不同免疫抑制剂的适应证等方面的进展加以综述。
一、初发初治原发性NS
激素为首选治疗，但关于激素疗程尚存争议，主要有3、6和9～12个月方案[1,2,3,4]。近年3项新的随机对照试验(random controlled trial，RCT)研究显示，应用2～3个月短疗程方案与6个月方案的患儿NS复发和频复发率无差异[5,6,7]。2015年发表的一项荟萃分析[8]也显示延长糖皮质激素疗程至6个月对预防复发无益。改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)指南推荐泼尼松60 mg/(m2·d)或2 mg/(kg·d)(最大量60 mg/d)，每日服用，4～6周，之后改为40 mg/m2或1.5 mg/kg、隔日(最大量40 mg，隔日)，2～5个月逐渐减停[3]。
二、频复发(frequent relapse, FR)NS或激素依赖(steroid dependent，SD)NS
治疗目的是预防复发、避免激素严重不良反应，主要药物如下：
1．左旋咪唑：
左旋咪唑可降低NS复发风险[9]，该药有效率77.3%[10]，对FRNS效果优于SDNS，疗效较霉酚酸酯和他克莫司弱[11]。左旋咪唑不能显著减少激素需求量，不适合具有高激素阈值或显著激素副作用者，且停用后不能维持疗效[9]。该药可通过糖皮质激素受体通路保护足细胞[12]。KDIGO指南推荐用法为2.5 mg/kg隔日至少12个月[3]。
2．环磷酰胺：
是用于控制频复发的公认药物，静脉和口服效果相似，对FRNS优于SDNS[3,9]，7岁以上者优于年幼儿[3]。KDIGO推荐口服2 mg/(kg·d )、8～12周，累计量不超过168 mg/kg，推荐在NS缓解时应用，不推荐用2个疗程[3]。Fu等[13]最新荟萃分析显示环磷酰胺应用后复发率低于他克莫司、环孢素和霉酚酸酯。
3．霉酚酸酯：
可降低复发风险。一项对60例FRNS患儿的RCT研究比较霉酚酸酯和环孢素治疗1年显示，霉酚酸酯治疗期间无复发率(64%)略低于环孢素(85%)[14]，但霉酚酸酯无肾毒性。Basu等[11]回顾性分析了340例患儿，显示用药期间霉酚酸酯组复发率高于他克莫司组，但停药后霉酚酸酯组复发率低于他克莫司组，且不良反应少。Fu等[13]荟萃分析显示霉酚酸酯预防复发效果较环磷酰胺和钙调磷酸酶抑制剂差。KDIGO指南推荐用法为1 200 mg/(m2·d)分两次至少12个月[3]。
4．钙调磷酸酶抑制剂：
可用于SDNS或FRNS。环孢素效果类似环磷酰胺，但环孢素停药后易复发[3]。小样本观察显示他克莫司与环孢素效果类似[15]。KDIGO指南推荐用法为环孢素4～5 mg/(kg·d)(起始量)分2次或他克莫司0.1 mg/(kg·d)(起始量)分2次至少12个月[3]。
5．利妥昔单抗：
已被日本批准用于治疗复杂的儿童FRNS或SDNS。2～3剂利妥昔单抗与他克莫司12个月疗效相当[16]；利妥昔单抗治疗后77%停用激素，31%停用环孢素，51%的患者复发，复发时间为治疗后(6.6±5.5)个月[17]。一项对48例患儿的双盲RCT研究显示[18]，治疗组(利妥昔单抗375 mg/m2每周1次、共4次)无复发时间显著长于安慰剂组(267 d比101 d)，复发率显著低于安慰剂组[1.542次/(人·年)比4.171次/(人·年)]。利妥昔单抗较环磷酰胺维持缓解时间长[19]。利妥昔单抗应用对患儿远期影响尚不确定，现主要用于其他药物治疗无效的患儿。
三、激素耐药型肾病综合征(steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS)
治疗目的是诱导和维持蛋白尿缓解而避免药物不良反应。治疗药物如下：
1．钙调磷酸酶抑制剂：
为SRNS一线用药，至少用药6个月判断疗效，有效者继续治疗12个月以上。2016年荟萃分析显示钙调磷酸酶抑制剂疗效优于环磷酰胺，环孢素和他克莫司疗效相似[20]。环孢素治疗4个月内的疗效可预测患儿5年预后[21]，疗效好者5年预后好。环孢素停药后易复发。此类药物常在诱导缓解后减量。初治激素耐药、较长期治疗(2～3年)、持续大量蛋白尿(1～3个月)和治疗过程中出现高血压均是发生药物肾毒性的高危因素[22]。Sinha等[22]报道他克莫司肾毒性的发生率与环孢素相似。
2．环磷酰胺：
环磷酰胺冲击被2010年国内指南推荐用于不明确病理类型的SRNS；作为MCD的首选药物，该药未被KDIGO指南推荐。2016年荟萃分析显示环磷酰胺疗效不优于单用激素，口服与静脉疗效相似、较钙调磷酸酶抑制剂差[20]。一项对131例患儿的RCT研究，比较了他克莫司[0.1～0.15 mg/(kg·d)，口服12个月]与环磷酰胺静脉应用(500 mg/m2、每月1次，连用6个月)的疗效，显示他克莫司组完全缓解率显著高于环磷酰胺组(52.4%比14.8%)[23]。
3．霉酚酸酯：
霉酚酸酯治疗SRNS的临床证据不多，被KDIGO[3]建议可用于钙调磷酸酶抑制剂无效者。有报道霉酚酸酯对环磷酰胺耐药患儿有效率为59.5%[24]；2岁以下患儿完全缓解率为63%[25]。一项对192例局灶节段性肾小球硬化成人和儿童患者的RCT研究显示，霉酚酸酯和环孢素治疗1年缓解率分别为33%和46%[26]。霉酚酸酯对环孢素治疗有效的患者疗效似乎较好，可用于环孢素诱导缓解后的后续维持治疗[27]。也有将霉酚酸酯用于利妥昔单抗治疗有效的SRNS患者的后续维持治疗[28]。另有用环孢素联合霉酚酸酯的报道[29]。
4．利妥昔单抗：
利妥昔单抗对SRNS疗效有限，完全缓解率约为30%[30]。2016年最新荟萃分析显示利妥昔单抗联合环孢素与单用环孢素比较疗效无显著差异[20]。利妥昔单抗对钙调磷酸酶抑制剂治疗有效者似乎疗效较好[31]。也有尝试利妥昔单抗联合甲泼尼龙冲击治疗10例钙调磷酸酶抑制剂耐药的患儿，7例获完全缓解[32]。Counsilman等[33]2015年报道了利妥昔单抗在1例SRNS患儿的药代动力学研究，显示利妥昔单抗在该患儿血清半衰期不足1 d，远低于无蛋白尿者(20 d)，认为可能与治疗SRNS疗效差有关。
5．其他：
血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂被公认用于SRNS，可降低蛋白尿和控制血压，氯沙坦和依那普利治疗可使尿蛋白分别下降30.0%和40.5%[34]，耐受性较好，氯沙坦较依那普利不良反应少。其他如脂质柱血液分离术、肿瘤坏死因子阻断剂依那西普、天然ACTH制剂、维生素D类药物等处于探讨阶段。
四、预后
多数激素敏感型NS患者预后好，但FRNS或SDNS较常见，有27%～42%的患者成年期依旧复发[35]。预测肾脏预后的主要因素是患儿对治疗的反应。SRNS患儿5年肾存活率为71.5%～94.3%[36]，对钙调磷酸酶抑制剂耐药者和局灶节段性肾小球硬化者预后差。总之，新的证据有助于指导NS患儿的个体化治疗。
参考文献（略）
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