2005年出演首部电视剧《寒秋》（又名《虎穴》），饰演黄元尚一角，正式进入娱乐圈。

2007年起，王凯参演都市喜剧《丑女无敌》系列，饰演陈家明。

2008年12月参演时装爱情剧《呼叫大明星》，饰演王瑞。

2010年9月参演由张新建执导的电视剧《知青》，王凯在剧中饰演齐勇。

2011年出演辛亥革命题材电视剧《枪炮侯》，饰演制炮奇才戴刀。

2011年参演首部电影《我的狗狗我的爱》，饰演都市痴情男主角阿威。

2012年6月参演悬疑侦探剧《新神探联盟之包大人来了》，饰演DBI探长公孙泽。11月参演根据真人真事改编的电影《申纪兰》，在影片中饰演申纪兰的儿子张江平。12月参演电影《黄金时代》，在影片中饰演现代作家靳以。

2013年参演由孔笙、李雪导演的电视剧《北平无战事》，在剧中饰演北平警察局副局长方孟韦。3月参演商战传奇剧《青岛往事》，王凯在剧中饰演青涩儒雅的热血青年承志。9月参演电影《逆袭》，在剧中饰演一位明星大咖郝晨。10月在电影《黄克功案件》中饰演黄克功，凭此斩获“第九届华语青年影像论坛年度新锐男演员奖”。

2014年2月参演年古装权谋剧《琅琊榜》，饰演靖王萧景琰。10月参演励志电视剧《等你爱我》，在剧中饰演曲和。

2015年1月参演悬疑谍战剧《伪装者》，在剧中饰演明诚。4月主演古装魔幻剧《青丘狐传说》”长亭“单元，饰演捉妖师石太璞。5月参演悬疑推理网络剧《他来了请闭眼》，饰演刑警李熏然。8月参演都市职场剧《欢乐颂》，饰演医生赵启平。

2015年11月14日，出席东方卫视“风从东方来”娱乐影响力盛典，王凯荣获“年度最具人气电视剧演员”奖。12月主演时尚都市剧《放弃我抓紧我》，饰演DU集团董事长陈亦度。

2016年1月1日出席安徽卫视“国剧盛典并获得“2015国剧盛典内地最具人气演员”奖、“2015国剧盛典年度演技飞跃演员 ”奖。1月7日出席“2015微博之夜”，并获“年度风云人物”奖。

2016年1月参演动作喜剧电影《铁道飞虎》。3月8日出席2016中国电视剧品质盛典，并获得“年度最具人气男演员”奖。

在电视剧《知青》中，他凭借自己的努力和颇有灵气的领悟，将齐勇的外冷内热、爷们儿阳刚刻画的淋漓尽致；在《黄克功案件》中，他不仅从不同层面刻画了人物个性，更深度揭示出了导致人物悲剧的深层原因。可以说，这正是王凯表演中的成功之处；在《伪装者》中以精湛感人的表演使得明诚这一角色焕发出迷人的魅力；在《琅琊榜》中又完美地诠释了情义无双为国为民的靖王本色。他在《北平无战事》中饰演的方孟韦明目皓齿、身材挺拔，最让人着迷的是那冷静自持的脸配上军装，简直在上演一出出制服诱惑。面对陈宝国、倪大红等一群老戏骨，王凯毫不怯场，火力全开，演技大爆发。