作者:于波(哈尔滨医科大学附属第二医院)

顽固性高血压是临床上治疗十分棘手的疾病，在应用包括利尿剂在内的3种或以上的足量降压药后血压仍难以达标或至少需4种降压药，血压才能达标，可导致严重的靶器官损伤和心血管风险。肾动脉去交感神经导管消融术 (renal sympathetic denervation,RSD)是一种治疗顽固性高血压的新方法，一系列的研究发现RSD不仅可以持续有效降压还可以逆转左心室肥厚改善血糖控制、改善慢性心力衰竭症状和治疗心律失常，同时RSD也能降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的呼吸睡眠暂停指数(apnea hyponeaindex,AHI)和高血压患者蛋白尿水平从而改善肾功能。

1 肾脏交感神经与心血管疾病

肾及全身交感神经系统过度激活可促进儿茶酚胺分泌从而导致血压升高，对顽固性高血压发病起重要作用。交感神经激活引起高血压主要是以下几个方面：1.激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统( ＲAAS)。2，调节血管收缩并减少肾血流量。 3，造成肾近端小管内水钠潴留，造成容量负荷增高而使血压升高。肾脏通过肾脏交感传入神经与全身交感神经系统发生联系。切断中枢和肾脏之间的这种联系不仅能使血压降低，还可以提高肾血流量，使肾素血管紧张素和醛固酮的分泌减少，从而降低肾交感神经对血压的影响。

RSD应用精确定位的导管射频消融阻断交感神经。肾脏交感神经呈网络状缠绕于肾动脉外膜，射频能量可毁损肾交感传入及传出神经纤维，不仅影响肾脏，也能够影响整个中枢神经交感活动，由此影响血压水平、糖代谢及心率。

2 RSD与顽固性高血压

早在上世纪50年代，外科医生曾探索交感神经切除术治疗高血压，但最终因其会导致严重不良反应而被停止使用，近年，ＲSD的出现，为治疗顽固性高血压带来了巨大的希望。2009年Krum等通过ＲSD术治疗45例难治性高血压患者, 术后第1个月血压下降14/10mmHg，第3个月下降21/10mmHg，以后第6, 9 ,12个月分别下降22/11、24/11、 27/17mmHg，重复测量显示收缩压和舒张压均显著下降且有统计学差异。由此，ＲSD的有效性和安全性初步得到了验证。

另一项较大规模的多中心前 瞻 性随 机 对 照 试 验( Symplicity-HTN-2) 研究结果使RSD治疗顽固性高血压的安全性和有效性进一步得到证实，患者按1∶ 1比例随机分为两组: 立即接受ＲSD组( ＲSD组)和维持原药物治疗组( 对照组) 随访6个月时，ＲSD组( 49例) 血压降低了32 /12 mmHg，而对照组( 51例) 血压并未显著变化( 1 /0 mmHg) ，两组间血压变化差异有统计学意义( P＜ 0. 0001) ，对照组随访6个月后延迟接受ＲSD手术，也得到了同样幅度的血压下降 两组间不良事件差异无统计学意义，也未见与操作或器械相关的严重不良事件。 自该试验结果发表后社会各界对这项技术的未来充满期待。

然而最近发表的HTN-3试验结果却未达到预期的降压效果，这让全世界不得不重新审视ＲSD的疗效。该试验为前瞻单盲随机研究，并设计了严格的假手术对照组，即对照组进行同样的介入操作但不去除肾交感神经，共纳入535例严重的顽固性高血压患者，入组前均接受稳定的抗高血压药物治疗，受试者以2 ∶1比例随机分入ＲDN组和对照组6个月后，得出结论为ＲDN与假手术相比，未能降低顽固性高血压患者术后6个月时的收缩压水平。这一阴性结果令人震惊，但不 能 因 为ＳｙｍｐｌｉｃｉｔｙＨＴＮ－３结果阴性就全盘否认其他已有的ＲＤＮ研究结果进而否定这项技术 ，ＲＤＮ作为一种抑制交感神经过度激活降低血压水平的方法仍有许多问题悬而未决有必要进行深入研究。目前国内多家心脏中心也在进行该项技术的临床研究，2014年哈医大二院进行的RSD研究表明，初步结果显示RSD组患者6个月随访血压平均下降28/15mmHg，这在一定程度上提示RSD基本符合中国国人的高血压治疗国情。

目前在治疗难治性高血压领域，多个国家或地区出台了ＲSD治疗难治性高血压的相关共识，以便规范这一技术的应用。我国专家共识认为RSD有望成为药物治疗控制不良的难治性高血压患者的一种新的治疗方法，建议对于临床上明确诊断为真性难治性高血压患者、无法耐受多种降压药物联合治疗或治疗依从性很差的高血压患者，在知情同意的情况下可考虑行RSD。

3 RSD与心力衰竭

心力衰竭是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段。在初始的心肌损伤以后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统( ＲAAS) 和交感神经系统兴奋性增高，多种内源性的神经内分泌和细胞因子激活，其长期慢性激活促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神经内分泌和细胞因子等，再促使心肌重构，形成恶性循环。

交感和ＲＡＡＳ的激活是促进心力衰竭加重的关键因素。因此通过抑制交感神经活动来控制心力衰竭进展改善患者症状是心力衰竭治疗的一个重要方法，RSD是一种安全、直接的抑制交感神经活动的手段。目前国内外已有不少关于去肾交感神经术与心力衰竭关系的实验和临床研究，部分结果证实其明显改善心功能及心力衰竭症状的作用。

Davies JE等选取了７例慢性收缩性心力衰竭患者,在药物治疗方案包括β受体阻滞剂、AＣＥＩ、ＡＲＢ、螺内酯的基础上接受了双侧去肾交感神经术并进行了术前基线评估及术后观察，全部患者症状均得到改善，术后半年行６ｍｉｎ步行实验与术前相比每位患者步行距离均有增加。 因此考虑去肾交感神经术对慢性收缩性心力衰竭患者的临床症状及活动能力均有改善。并且术中以及术后未出现明显的不良事件，这也提示RSD在心力衰竭患者治疗中是安全的。

Verloop WL等的多中心随机对照研究选取了６０例被诊断为ＬＶＥＦ正常型心力衰竭并接受降压治疗的患者。他们被随机分成２组（药物治疗基础上接受去肾交感神经术组和单独维持药物治疗组）。该项正在进行中的研究目的在于探讨去交感神经术的安全性及其在舒张性心力衰竭治疗上的有效性 。

Ｎｏｚａｗａ等构建大鼠的心肌梗死模型，并在心肌梗死后２ｄ行双侧的肾脏去神经支配术，４周后评估左心室功能及尿钠排泄情况。 研究结果表明与心肌梗死后接受去肾神经术的大鼠与未接受去肾神经术的大鼠相比，其舒张末期左心室充盈压更低，舒张末期收缩末期的左心室内径更小，左心室射血分数更大，能改善心肌梗死后大鼠的钠排泄减少。而去肾神经术对没有心肌梗死的大鼠钠排泄及左心室功能大小没有影响。这些结果提示心肌梗死之后实验组大鼠的交感兴奋性提高，利尿功能受到损害，容易导致左心室充盈压增高，降低左心室功能从而促进心衰的发生和进展。而去肾神经能抑制交感神经活动一定程度上修复心肌梗死后被损害的利尿功能，从而降低左心室充盈压提高左心室功能。

目前关于RSD以及心力衰竭的研究给人以积极的结果，但仍需更多基础及临床试验，来进一步研究去肾交感神经术对心力衰竭的发病率和死亡率以及机制的影响。

4 RSD与心律失常

交感神经活性和RASS活性对房颤的发生发展有积极的影响，能否通过抑制交感神经来提高房颤射频消融术的成功率？目前正在进行中的H-FIB研究可能会给我们一个期望的答案，而之前的动物试验和临床研究则给我们一个很好的提示。

交感神经系统在室速的启动、维持及终止过程中起着重要的作用。尤其在有合并有高血压、糖尿病、冠心病及心梗后的患者。Ukena等首次报道了ＲSD可以在不影响患者血压情况下，控制因植入ICD CＲT-D后产生室性电风暴的两例个案,分别于手术4周后以及随访6 个月患者无室速、室颤事件发生。国内江苏省人民医院心脏中心率先进行了RSD治疗交感电风暴的尝试，取得了较好的效果。RSD对电风暴的干预仅为一些个案报导，目前尚缺乏大样本研究病例报导和更有力的临床证据，因此，对其进行评价为时过早，期待更广泛、更深入的临床研究。

5 其他

交感神经的过度激活可加重胰岛素抵抗，而高胰岛素血症可激活交感神经的活性，二者之间存在正反馈调节关系。Mahfoud等研究发现，ＲSD在明显降低血压的同时可显著改善糖代谢及胰岛素敏感性。该研究还进一步证实，空腹血糖及胰岛素水平的降低与诊室血压或舒张压降低无关。 Witkowski等多项研究进一步验证了Mahfoud的结论，Schlaich还发现ＲSD降压改善胰岛素抵抗作用可作为治疗多囊卵巢综合征的一种手段。

顽固性高血压患者常同时伴有睡眠呼吸暂停综合征（SAS），同时SAS可造成交感神经的过度激活，是心血管事件发生的独立危险因素。Witkowski等对10例伴SAS的顽固性高血压患者行ＲSD后发现术后血压血糖指标均显著下降，且术后6个月时呼吸紊乱指数( AHI) 有显著下降倾向，Epworth嗜睡量表评分显著降低。

另外，交感神经和RASS的过度激活，可以造成肾病的进展，而RSD可以抑制肾交感神经的传入和传出，从而可能减轻肾脏病患者的肾功能的恶化。Schlaich等研究和Symplicity HTN-1研究发现，ＲSD对患者的长远肾功能有益。

总之，RSD对于胰岛素代谢、SAS以及肾功能的改善，仍需大量的临床研究，期待以后的临床试验给出相关的数据。

6 展望

RSD作为一种抑制交感神经过度激活的新方法，选择性降低肾交感神经的传出和传入神经纤维活动，达到肾去交感神经治疗。除显著降压作用外，还可使其他交感神经过度激活的疾病获益如糖代谢异常及胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征、终末期肾病代谢综合征、多囊卵巢综合征等疾病。但手术本身的安全性、有效性以及远期效果还需要大样本、多中心、随机、长时间随访的实验结果得出令人信服的结论。从目前证据来说，RSD降压效果确切，并且能改善顽固性高血压患者的生活质量，有广阔的前景，我们希望正确运用RSD让顽固性高血压患者在此新技术中获益。

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