本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(11) : 805-809

作者：中华医学会儿科学分会肾脏学组

【前言】

激素耐药型肾病综合征（SRNS）是可进展至终末期肾病的儿童常见的肾脏疾病之一，由于其表现糖皮质激素耐药，治疗棘手，并发症多发，是威胁儿童的生命健康的重要疾病之一。2010年1月《中华儿科杂志》发表了"儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）（三）：激素耐药型肾病综合征诊治指南"^[1]，对规范该病诊治起到了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表，学组于2016年通过全面查询、分析和评价新的研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后，对2010年指南进行了修订（即本指南），旨在帮助临床医生为SRNS患儿选择当前相对较好的诊治方法。本指南主要适用于具有一定儿童肾脏病专业基础以及接受过儿童肾脏专业培训或研修的临床儿科医师，尤其是为儿肾专科医师提供临床参考。在临床实践中，医师应参考本指南原则并结合具体病情对患儿进行个体化处理。

【证据来源】

本指南采用了2010年指南所检索的数据库。（1）外文：EMBASE、MEDLINE、Cochrane Library、Ovid循证医学数据库。（2）中文：中国期刊全文数据库（CHKD）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、中国生物医学期刊文献数据库（CMCC）、万方数据资源系统、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国循证医学/Cochrane中心数据库（CEBM/CCD）。（3）手工检索：已出版的国内、外原发性耐药型肾病综合征诊断与治疗指南。检索关键词为肾病综合征(nephrotic syndrome)和激素耐药(steroid-resistant)或分类(classification)或病理（pathology）或治疗（treatment）或Meta分析（meta-analysis）或随机临床试验[randomized clinical trials（RCT）]或儿童（child or childhood）。相关英文和中文文献发表时间为2008年9月至2015年12月。文献纳入标准：（1）涉及的研究对象小于等于18岁。（2）关于SRNS病治疗相关指南、随机对照临床试验（RCT）、Meta分析和综述。文献排除标准：病例报道。

【证据评价】

本指南中的证据水平及推荐等级根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组的建议，参照欧洲心血管病学会提出的证据水平和推荐等级分级，其中证据水平分为A,B,C 3个级别，推荐等级分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ共4个等级（表1）^[2]。

【SRNS定义】

SRNS是指以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性^[3]，除外感染、遗传等因素所致者。又分为初始耐药（initial non-responder）和迟发耐药（late non-responder），后者指激素治疗1次或多次缓解后，再次足量激素治疗>4周尿蛋白仍阳性者。

【SRNS病理类型】

SRNS儿童可见各种病理类型，以非微小病变为主，包括局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、膜性肾病(MN)。NS初治时见有微小病变(MCD)，少部分患儿出现激素耐药，但由于儿童NS大部分表现为MCD，基数较大，部分重复肾活检结果显示MCD可能为FSGS的早期改变^[4]，故MCD在SRNS中约占10%~20%^[4,5,6,7]。免疫荧光以IgM或Clq沉积为主的肾病患儿常出现激素耐药^[8,9]。

【SRNS治疗】

SRNS的治疗相对棘手，需要结合患儿临床表现及并发症、肾脏病理改变、药物治疗反应、药物毒副作用、患儿个体差异以及经济状况等多方面因素选择免疫抑制剂，严格掌握适应证，避免过度用药以及因药物治疗带来的不良反应。治疗原则上首先进行激素序贯疗法，即以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性时，可考虑以大剂量甲泼尼龙[15~ 30 mg/(kg·d)]冲击治疗，每天1次，连用3 d为1疗程，建议最大剂量不超过1.0 g，冲击治疗结束后继续使用泼尼松2 mg/(kg·d) 11 d（大剂量甲泼尼龙冲击+足量口服共2周），如果尿蛋白转阴，参照激素敏感型肾病综合征（SSNS）指南进行泼尼松减量；如尿蛋白仍阳性，建议行肾活检，再根据不同病理类型选择免疫抑制剂，同时泼尼松隔日晨顿服2 mg/kg（泼尼松最大剂量不超60 mg），随后每2~ 4周减5~ 10 mg，再以一个较小剂量长期隔日顿服维持，少数可停用[C/Ⅱa]^[1,10,11]。

一、根据不同病理类型的治疗方案

SRNS由于病理类型不同，对各种免疫抑制剂的治疗反应不同，其预后及自然病程有很大差别。因此，明确SRNS患儿的病理类型非常必要。一旦临床诊断明确，强烈推荐在有条件的单位尽早进行肾组织活检以明确病理类型。

不同病理类型SRNS的免疫抑制剂选择：在需要联合免疫抑制剂治疗时，应考虑不同的药物作用机制，采用多药联合理念，力求增加疗效和避免严重不良反应。推荐方案如下。

1．病理类型为MCD：

儿童MCD绝大部分为SSNS，少部分表现耐药，预后较SSNS差，数年后部分也可进展至终末期肾病。目前认为病理类型为MCD的SRNS患儿可首选钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)如他克莫司或环孢素A进行初始治疗[C/Ⅰ] ^{[5,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]}。目前推荐可选择的药物治疗方法有：

（1）他克莫司：他克莫司是较环孢素A更为安全、其作用前者比后者理论上强10~100倍，是有效的免疫抑制剂，他克莫司治疗SRNS(MCD)的缓解率达84%~95%[C/I]。

（2）环孢素A：环孢素A已被广泛应用于SRNS患儿的治疗，临床上不能耐受他克莫司治疗或者其他原因者，可选用环孢素A，其缓解率也低于他克莫司[B/Ⅰ]^[14]，但优于环磷酰胺等其他的免疫制剂。由于其肾毒性的不良反应（肾小管间质纤维化、高血压等）达17%，以及多毛、牙龈增生等，限制了其广泛应用^{[12,13,17,18,19,20,21]}。

（3）环磷酰胺：观察静脉环磷酰胺冲击的完全缓解率可达82. 4%(B/Ⅰ)；口服环磷酰胺8~12周的缓解率70%(C/Ⅱa)，结果表明静脉环磷酰胺冲击治疗较口服环磷酰胺效果更佳^[13]。

2．病理类型为FSGS：

儿童FSGS预后差，数年后25%~30%可进展至终末期肾病。蛋白尿是FSGS进展的重要因素^[23]，由于FSGS患儿蛋白尿发生自发缓解率很小(<6%)，因此药物治疗旨在控制蛋白尿。目前认为病理类型为FSGS的SRNS患儿可采用钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)如他克莫司或环孢素A进行初始治疗[C/Ⅰ] ^{[5,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]}。目前推荐可选择的药物治疗方法有：

（1）他克莫司：他克莫司是较环孢素更为安全、有效的免疫抑制剂，有Meta分析结果显示，他克莫司是安全有效的治疗SRNS（FSGS）的药物，总体缓解率77%，仍有肾毒性的不良反应[A/Ⅰ]。

（2）环孢素A：环孢素A应用于SRNS患儿的治疗，临床上可用于不能耐受他克莫司治疗者[B/Ⅰ]^[12]，其肾毒性的不良反应同前^{[12,13,18,19,20,21,22]}。

（3）激素联合环磷酰胺治疗：大剂量甲泼尼龙冲击1~3疗程后，序贯泼尼松口服联合环磷酰胺静脉治疗（疗程6个月~1年），17%的患儿获完全缓解[C/Ⅱb]；ISKDC(international study of kidney disease in children)的研究不推荐口服环磷酰胺用于SRNS-FSGS的治疗[B/Ⅲ]^{[14,15,24,25,26]}。

（4）利妥昔单抗(Rituximab)：利妥昔单抗是一种针对CD₂₀阳性的前B细胞的单克隆抗体，有研究显示表现为SRNS的FSGS部分对利妥昔治疗有效[C/Ⅰ],但其缓解率要次于激素敏感及激素依赖组^{[27,28,29,30,31,32,33]}。目前还需要大样本多中心的研究来观察其确切的疗效。

（5）其他：尚有以长春新碱冲击、吗替麦考酚酯(MMF)^{[33,34,35,36,37]}口服等治疗的报道，有一定的临床疗效，但目前尚无较好的临床证据，有待大样本多中心对照观察其确切疗效。

3．病理类型为MsPGN：

目前国内外尚缺乏有效的治疗方案，可参考选用激素联合静脉环磷酰胺冲击[B/Ⅱb]、环孢素A[C/Ⅱb]、他克莫司[C/Ⅱb]^[15,16,33]等治疗。

4．病理类型为MPGN：

本型可进展为终末期肾病，随访6~11年中有50%的患者进入终末期肾病，20年则90%的患儿进入终末期肾病。可选用大剂量甲泼尼龙冲击序贯泼尼松和环磷酰胺冲击[C/Ⅱa]，也可以考虑选用其他免疫抑制剂如环孢素A[C/Ⅱb]，或他克莫司[C/Ⅱb]，或MMF[C/Ⅱb]^[17,38,39]，前述几种药物的选择是小样本且专家观点，有待于多中心研究。

5．病理类型为MN：

儿童原发性MN很少，少量患儿可部分或完全自发缓解，随访10年后20%~30%的患儿可发展至肾功能衰竭。成人MN治疗建议首选ACEI和(或)ARB类药物，若大量蛋白尿、肾功能不断恶化或经上述治疗无明显好转，可选用环孢素A和低剂量泼尼松治疗，至少6个月[C/Ⅱa]，或咪唑立宾[A/Ⅱa]或他克莫司[C/Ⅱb]^{[18,19,20,21,22,24]}。尚缺乏治疗儿童MN的经验。

6．多药联合治疗：

对于经上述治疗无效的患儿，经评估除外遗传性SRNS、感染、血栓形成等并发症，可采用多药联合治疗^{[39,40,41,42]}。

二、在缺乏肾脏病理检查的情况下的治疗

2010年前国内外学者将环磷酰胺作为SRNS的首选治疗药物，Meta分析结果表明大剂量环磷酰胺（500~750 mg/m²）与泼尼松[1 mg/(kg·d)]联合治疗效果最好(B/Ⅰ)。本指南推荐采用小剂量泼尼松与CNIs联合作为SRNS的首选治疗药物，疗程至少6个月，如无效则停止使用；另外可选择大剂量环磷酰胺冲击治疗^{[5,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]}。

三、重视辅助治疗

ACEI和(或)ARB仍是重要的辅助治疗药物，不仅可以控制高血压，而且可以降低蛋白尿和维持或延缓肾功能进展；用于肾功能正常或者肾小球滤过率在慢性肾脏病临床分期Ⅰ~Ⅲ期的患儿。

治疗SRNS同时要注意并发症的处理。注意改善高凝状态，防止深静脉血栓形成，可预防性使用抗凝药物如普通肝素或低分子肝素；有高胆固醇血症存在可考虑使用降脂药物如他汀类药物；有肾小管与间质病变的患儿可加用冬虫夏草制剂，其作用能改善肾功能，减轻毒性物质对肾脏的损害，同时可以降低血液中的胆固醇和甘油三酯，减轻动脉粥样硬化；伴有肾功能不全可应用大黄制剂。

四、常用药物使用方法

1．甲泼尼龙冲击：

剂量为15~ 30 mg/(kg·次)(最大量≤1.0 g)，置于5%葡萄糖注射液100 ml中静脉滴注，维持1~ 2 h，连用3 d为1个疗程，间隔1周可重复使用，一般应用1~ 3个疗程[C/Ⅱa] ^[41]。冲击后继续口服泼尼松。

注意事项：短时间内静脉注射大剂量甲泼尼龙（10 min内给予大于500 mg）,会引起心律失常与心脏停搏等，建议在使用过程中进行心电监护，使用时间至少30 min以上，每天最大剂量不超过1.0 g。下列情况慎用甲泼尼龙治疗：（1）伴活动性感染；（2）高血压及高眼压；（3）有胃肠道溃疡或活动性出血者。

2．他克莫司：

他克莫司和环孢素A通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶活性，通过活化T细胞的核因子（NF-AT）进而抑制T辅助细胞CD₄的活化及增殖，下调多种细胞因子的产生，特别是阻断T细胞产生IL-2，因而发挥免疫抑制作用。另外，他克莫司可以通过非免疫作用稳定足细胞骨架（TRPC6、Sydnaptopodin），从而改善蛋白尿^[43]。剂量为0.05~ 0.15 mg/(kg·d)，每12小时1次，空腹，于服药后1周查他克莫司血药浓度，维持谷浓度在5~ 10 µg/L，诱导期6个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月；蛋白尿缓解后渐减量，每3个月减25%，低剂量维持12~24个月[C/Ⅰ]。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎指南建议他克莫司联合小剂量激素，疗效高于单独使用他克莫司^{[5,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]}。

3．环孢素A：

使用方法如下：（1）诱导缓解阶段：初始剂量4~ 6 mg/(kg·d)，每12小时1次，空腹，于服药后1周查环孢素A血药浓度，维持谷浓度100~200 µg/L，如<100 µg/L时，可增加环孢素A剂量1 mg/(kg·d)；如>200 µg/L时则减少环孢素A剂量0. 5~ 1 mg/(kg·d)。诱导期6个月，治疗6个月如未获得部分或完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月，蛋白尿缓解后渐减量。

（2）巩固维持阶段：环孢素A应缓慢减量，每月减少0.5 mg/kg或每3个月减25%，减至1 mg/(kg·d)时维持，总疗程1~ 2年[C/Ⅱb]，KDIGO肾小球肾炎指南建议环孢素A联合小剂量激素，疗效高于单独使用环孢素A^{[12,13,14,15,17,18,19,20,21,22]}。

注意事项：因CNIs如他克莫司或环孢素A可致肾小管间质的损伤，用药期间需监测药物浓度；同时建议每3个月监测肾功能(包括肾小管功能)1次，如果血肌酐较基础值增高>30%(即便这种增加在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时，应将CNIs剂量减少25%~ 50%或停药；当肾功能迅速下降、血肌酐增加与尿蛋白减少相分离、接受CNIs治疗2年以上时应考虑肾活检以及时发现肾毒性的组织学依据。

4．环磷酰胺：

环磷酰胺作为细胞毒药物，有助于延长缓解期及减少复发，可改善激素耐药者对激素的效应。环磷酰胺定向作用于免疫细胞，抑制细胞分化、增殖，大剂量环磷酰胺能抑制Ts细胞(CD₈)且作用持久。有条件时可在使用环磷酰胺前检查细胞亚群如CD₄与CD₈, CD₈增高者选择大剂量环磷酰胺将会获得更理想的治疗效果。

（1）大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法有两种：第1种：环磷酰胺剂量8~ 12 mg/(kg·d),置于生理盐水100 ml静脉滴注，维持1~2 h，连用2 d，每2周重复1次。第2种：环磷酰胺剂量500~750 mg/(m²·次)，置于生理盐水100 ml中缓慢静脉滴注，维持1~2 h，每月1次，以上两种疗法达到累积量停药，用药期间需水化碱化治疗（用1/4~1/5张力液30~50 ml/kg，液体量控制在1 000 ml/m²，以维持足够尿量，防止出血性膀胱炎），应注意多饮水。

（2）口服环磷酰胺：剂量2~3 mg/(kg·d)，分次口服，疗程8~12周，总体疗效较差[C/Ⅱa]^[5,21,22]。

注意事项：应用本药注意近期不良反应(如胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、出血性膀胱炎等)，并严格掌握总累积量(累积量168 mg/kg)，以防止远期对性腺的损伤。

5．MMF：

剂量为20~30 mg/(kg·d)，分两次口服，诱导期4~6个月，建议诱导剂量后每3~6个月减少10 mg/(kg·d)维持治疗，总疗程12~24个月。连续使用MMF4个月无效者可列为MMF耐药[C/Ⅱb]^{[33,34,35,36,37]}。

注意事项：MMF不良反应主要有胃肠道反应和感染；少数患儿出现潜在的血液系统骨髓抑制（如：贫血、白细胞减少）；肝脏损害等。

6．雷公藤中成药制剂：

由于其对儿童性腺的抑制等不良反应，2012年10月18日国家食品药品监督管理局要求修订雷公藤中成药制剂说明书，禁忌证包括儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女禁用。本指南儿童SRNS不再推荐使用。

委员会成员

（高春林 夏正坤 执笔）

本指南审定专家组成员（以姓氏拼音为序）：北京大学第一医院儿科（丁洁、王芳、钟旭辉）；南京医科大学附属儿童医院（黄松明、张爱华）；中山大学第一医院儿科（蒋小云）；浙江大学医学院附属儿童医院（毛建华）；首都医科大学附属北京儿童医院（沈颖）；北京协和医院儿科（魏珉）；解放军南京总医院儿科（夏正坤）；复旦大学儿科医院（徐虹）；中南大学湘雅二医院儿科（易著文）；华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科（周建华）

循证方法学指导专家：北京大学循证医学中心（詹思延）；北京中医药大学循证医学中心（刘建平）

参考文献（略）

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