本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(9) : 713-716

作者：彭昭娴 黄萍 张玉明 张丽 王燕飞 谢小斐 汪周平

一、华法林药理作用的影响因素

华法林口服后在体内迅速吸收，与血浆白蛋白相结合，由肝脏细胞色素P450代谢，35～ 40 h后被清除。由于华法林的药物代谢动力学特性，其在体内半衰期时间长，通常需5～7 d才能达到稳定的抗凝效果^[1]。此外，华法林的药理作用受多种因素影响，包括患者的疾病状态、年龄、性别、身高、饮食(维生素K摄入量)、药物之间的影响、体表面积以及遗传等^[2]。由于华法林治疗窗口狭窄，需密切监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，及时调整用药剂量^[3]。

华法林在儿科临床应用时间并不长，儿童期使用华法林抗凝治疗经验较为有限，目前新生儿和儿童抗凝治疗的实施方案及管理主要是以成人病例研究为基础而推断的，且未考虑药物作用位点的基因多态性^[2]。新生儿的凝血-纤溶系统起效迅速，纤维蛋白形成和降解的基本路径相同，新生儿血浆中凝血因子如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ浓度较低，且在药物的分布、结合和清除等方面也存在年龄相关的差异性^[1]。

华法林的量效效应与药物作用位点的基因多态性相关，目前研究主要包括以下基因编码酶：VKORC1、CYP2C9、维生素K分解代谢酶(CYP4F2和CYP4F11)及维生素K依赖性凝血因子(如凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)的羟化酶(GGCX)^[4]。研究表明，VKORC1是影响华法林最重要的药物作用位点的基因，可降低维生素K环氧还原酶的活性，在剂量需求有显著差异的VKORC1基因型中，儿童的VKORC1 - 1639 AA基因型比AG、GG基因型携带者需更低华法林剂量。CYP2C9则是第二个强烈影响华法林药物作用位点的基因，占药物作用位点基因多态性的2%～27%^[5,6]。基因型CYP2C9 *2(p.R144C)、CYP2C9 *3(p.I359L)和VKORC1启动子多态性(g-1639 g/A)者多对华法林敏感，需要较低的剂量^[7]。

二、适用的疾病或状况

儿童和青少年血栓栓塞事件中，1岁以下婴儿占最大比例，第二个高发年龄段为青春期^[8]。儿童患者心血管系统疾病抗凝治疗适应证包括人工心脏瓣膜置换术后、复杂型先天性心脏病矫治术后(如Fontan术后)、房性心律失常、扩张型心肌病、深静脉血栓形成、川崎病并巨大冠状动脉瘤形成以及植入心室辅助装置后等^[9]。

1．先天性心脏病矫治术后：

复杂性先天性心脏病矫治术后需抗凝治疗以预防血栓形成，这是儿童时期使用华法林最常见的适应证，手术包括Fontan手术、Glenn手术、改良Blalock-Taussig分流术等。心腔或血管内血栓形成仍然是Fontan术后的一个重要的并发症^[10]，Fontan术后患者服用华法林以减少血栓形成的风险，降低并发症所致的高死亡率。英国皇家儿童医院抗凝治疗临床实践指南建议Fontan术后华法林治疗维持目标INR为2.0～ 3.0^[11]。目前，阿司匹林和华法林是预防Fontan手术后血栓事件发生最主要的药物，但该项预防策略仍存在争议，且阿司匹林与华法林疗效比较尚缺乏证据^[12,13]。

2．心脏瓣膜置换术后：

人工心脏瓣膜置换术后患儿需终生使用抗凝剂以预防血栓栓塞事件。由于达比加群更易导致卒中和出血，且效果低于华法林，华法林仍为人工心脏瓣膜置换术后首选抗凝剂。大多数患儿自从人工心脏瓣膜置换术后开始接受华法林治疗。人工心脏瓣膜置换术后患儿使用华法林维持的INR目标值为2.0～3.5，取决于瓣膜的类型、解剖位置及患儿血栓栓塞的风险程度^[14]。

3．心肌病：

有报道称扩张型心肌病(DCM)患者血栓形成的发生率为1%～16%，由于存在血栓栓塞的风险使扩张型心肌病患儿的管理变得复杂。扩张型心肌病患儿心输出量减少、心室舒张末压增高，这些改变均可导致血液滞流。左心室功能障碍、液体摄入量减少和心律失常是心腔内血栓形成的危险因素。而限制性心肌病(RCM)患儿血栓形成的发生率为12%～33%，心房扩大被认为是主要危险因素。左心室心肌致密化不全(NLVM)患者血栓形成的发生率为0～38%。有学者推荐左心室射血分数(LVEF)低于30%或左室短轴缩短率正常值(FS)低于20%即可开始抗凝治疗，但需谨慎地防止出血并发症。心血管相关血栓栓塞将导致较高死亡率，在儿科尤其明显。研究发现14%的患儿在使用华法林期间出现血栓，而75%未使用华法林的患儿发生了血栓，表明即使给予规范抗凝治疗(静脉注射肝素后使用华法林)，亦有患儿在随访期间形成血栓，提示抗凝治疗并不能完全避免血栓形成^[15]。

4．心房颤动：

心房颤动(房颤)或心房扑动患者发生卒中、短暂性脑缺血发作及动脉栓塞的风险较高，故建议口服抗凝剂治疗^[16]。有症状的房颤采用射频导管消融术(RFCA)进行抗心律失常治疗已日益广泛应用，周期性血栓形成则是射频导管消融术最主要并发症，持续华法林治疗能降低血栓形成的风险^[17]。房颤患者抗凝治疗INR目标值为2.0 ～3.0。尽管细心谨慎地调整用量，但仍有可能发生出血性事件^[18]。

5．川崎病：

川崎病多发生于5岁以下儿童，冠状动脉病变是其主要并发症，也是影响患者预后的重要因素。并发巨大冠状动脉瘤时，冠状动脉内血栓形成可致心肌梗死，存在猝死风险。小剂量阿司匹林广泛用于川崎病患者预防血栓形成，但对于川崎病合并巨大冠状动脉瘤患儿，单独使用阿司匹林并不能预防血栓形成。2004年美国心脏病协会建议，川崎病并巨大冠状动脉瘤患儿应常规使用小剂量阿司匹林联合华法林抗凝治疗。一项回顾性研究也证实了阿司匹林联合华法林治疗可以降低心肌梗死的风险。川崎病并巨大冠状动脉动脉瘤患儿抗凝治疗INR目标值为1.5 ～2.5^[19]。

6．深静脉血栓形成：

深静脉血栓(DVT)形成在儿童患者中的检出越来越多。新生儿中央静脉置管或者脐静脉导管发生血栓栓塞，单侧或双侧肾静脉血栓形成以及存在血栓形成风险的患儿，均需给予抗凝治疗^[20]。防治深静脉血栓的INR目标值建议维持在2.1～3.25。儿童(尤其是青少年)深静脉血栓患者使用低分子肝素与华法林的桥接治疗超过3个月可使复发性静脉血栓栓塞风险降低至0^[21]。儿童深静脉血栓常用的治疗药物包括依诺肝素、低分子量肝素、华法林以及其他替代药物如比伐卢定、阿加曲班及磺达肝素，但华法林是唯一被认可的口服抗凝剂。但无需频繁监测凝血功能的口服药物对儿科患者来说是最优的。因此，越来越需要新的抗凝选择。目前并没有美国食品药品管理局批准的直接口服抗凝血剂适应证和儿童剂量。两类直接口服抗凝药分别是组成Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)和直接凝血酶抑制剂(达比加群)^[20]。

三、儿童剂量

目前儿童华法林剂量的估算是从成人推断得出。华法林起始剂量主要是基于患儿体重，年龄也是一个重要的变量因素。成人患者药物基因多态性被用来确定华法林的起始剂量。虽然有一些研究通过药物基因多态性来预测儿童华法林的起始剂量，但这种做法在实际工作中并不常见。一项儿科研究报道中[1]，华法林剂量主要参照年龄(不包括负荷剂量)，之后结合INR监测来进行剂量调整。在门诊实践中，为了使每日INR值最小化，经常基于儿科的研究报道或者经验，不用负荷剂量，用以年龄来计算的剂量进一步修改。华法林起始剂量可以基于年龄、体重计算：2～12岁0.09 mg/kg；12岁以上0.08 mg/kg。剂量选择符合适用的药片规格，便于分配。华法林的剂量根据INR结果调整，文献[1]为启动负荷华法林剂量来提供参考建议，起始量第1日(若INR基础值为1.0～1.3)，华法林负荷剂量为0.2 mg/kg(最大剂量为10 mg)，Fontan术患者或有肝脏疾病者负荷剂量为0.1 mg/kg；第2～4日INR为1.1～1.3、1.4～1.9、2.0～3.0、3.1～3.5、>3.5时，调整方法分别为重复负荷剂量、50%负荷剂量、50%负荷剂量、25%负荷剂量、停药直至INR<3.5(然后以上次剂量的50%重新开始)。维持量(INR达到目标值3～4 d后)，INR为1.1～1.3、1.4～1.9、2.0～3.0、3.1～3.5、>3.5时，调整方法分别为剂量增加20%、剂量增加10%、剂量不变、剂量减小20%、停药直至INR<3.5(然后以原始剂量的50%重新开始)。这种方法需要至少连续评价4 d INR值，也是儿童应用最广泛的计算方法。如果INR达到治疗量，可停止低分子肝素治疗。如果未达到治疗维持量的INR，继续低分子肝素治疗以及增加华法林，直到INR达到治疗维持量[1]。

四、INR的监测与华法林使用的管理

INR用于评估华法林抗凝效果[3]。不同患儿华法林的有效剂量不同，不同的疾病INR目标值也有差异，尚有其他因素如药物和食物等影响，因而实现稳定的INR目标值复杂且困难。

急性血栓形成患儿在使用华法林前先使用普通肝素、低分子肝素或者磺达肝素。由于华法林对血液中已存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无作用，通常联合使用低分子肝素和华法林3 ～5 d，若INR达到目标值，即停用低分子肝素；若尚未达到INR目标值，继续使用低分子肝素并调整华法林用量直至达到INR目标值。一旦患者达到INR目标值，即可在门诊建档管理，此后2 ～3周内每周检测1次INR，以期获得稳定的华法林剂量和INR值。一旦达到稳定的华法林剂量和INR值，则每2周或定期检测INR。如果剂量没有改变，大多数患儿检测INR的时间间隔可以延长(每3～4周检测1次)。如果患者药物有变化、饮食中维生素K摄入量改变、呕吐或腹泻、长期使用抗生素、肝功能异常等，应完善检查来确定潜在的影响因素及INR检测频度。此外，患者也应保持相对稳定的含维生素K的食物及摄入量[1]。

如果患者始终未能达到INR目标值或INR值波动超过3～4周，则可能是由其他因素如年龄、营养障碍、心力衰竭、药物敏感性异常或饮食变化等所致。在使用华法林期间发生出血事件，建议进行基因检测：VKORC1(21639 g．a)、CYP2C9 *2和CYP2C9 *3，有助于确定出血原因是饮食、同时使用药物、药物基因多态性或其他临床因素。目前不推荐检测CYP2C9 *5、*6、*8、*11和CYP4F2(V433M)。出血事件的危险因素包括年龄、胃肠道及呼吸道出血史、高血压、严重心脏病、贫血、恶性肿瘤、创伤、肾功能不全、经皮冠状动脉介入、新发生的心房颤动、患者接受三联疗法(氯吡格雷、阿司匹林和华法林)等。INR低于2.0时存在血栓栓塞的风险，而INR大于4.0时则增加了出血的风险[6]。

儿童华法林长期治疗的管理较为困难，特别是1岁以下患儿，口服华法林的患儿父母对于患儿的免疫接种问题持犹豫态度。普遍认为接种疫苗可能导致接受华法林治疗的患儿产生不良事件。一项回顾性研究结果表明，接受华法林治疗的儿童由于其潜在的心脏疾病在免疫接种时存在出血风险。但在澳大利亚墨尔本皇家儿童医院的一项研究中，包括心脏病患儿在内，87%进行免疫接种的患儿的INR目标值在2.0～3.0，有意义的INR值为(2.3±0.53)，研究结果表明，在接受华法林治疗的患儿中进行免疫接种并未导致显著的出血风险。美国国家卫生和医学研究委员会建议，所有儿童都应接种疫苗，包括那些有出血性疾病者[22]。

华法林通过对维生素K依赖蛋白——谷氨酸末端的羧化作用起效，因而对维生素K依赖的蛋白也可能产生不利影响。羧酸盐蛋白质具有高亲和力结合的钙，三羧酸盐蛋白质是存在于骨基质、骨钙素中最丰富的蛋白质，骨钙蛋白是在这种蛋白中最丰富的，在新骨基质形成期间产生成骨细胞。获取骨矿物质最重要的时期是童年和青春期后期，长期用华法林治疗的儿童可能导致骨矿物质的获取欠佳。在童年积累足够的骨量在预防儿童骨折和预防晚年骨质疏松症来说都是很重要的。因而对长期口服华法林的患儿进行骨密度监测非常重要[23]。

此外，心脏瓣膜置换术后长期口服华法林抗凝治疗的患儿尚可见气管支气管钙化。气管支气管的钙化常被放射检查忽视，其原因和临床意义仍然未知，有研究结果表明气管支气管的钙化和长期华法林治疗可能存在相关性[24]。

多数情况华法林治疗是一个长期的过程，可能持续患者一生。慢性病管理的复杂性也影响了华法林的使用。适当给予干预措施以提高治疗效能，同时建立良好的行为模式、改善健康状况，都是有效和可持续的方法。考虑到有些患儿需长期抗凝治疗，对于居住在偏远农村、需频繁检测INR的患儿来说，家庭检测是最好的选择，因而家庭检测设备值得推荐[25]。对长期使用华法林患者的管理策略包括：(1)遵照华法林剂量最新指南修订医院药物配方；(2)华法林INR值的测定固定在一天的某个时段(如中午1：00—2：00)；(3)记录相应华法林剂量对应的INR值；(4)药房电脑系统要求药剂师确认目标INR，如果使用剂量没有按照指南推荐的剂量，药剂师需要联系内科医师，使剂量按照指南推荐剂量执行[26]。此外，增加患儿及其家长疾病有关的健康知识，可以强化患儿及其家长的自我管理。

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